垂體柄中斷綜合征21例臨床特征分析

尹倩倩，左春林，胡紅琳，鄧大同，錢銀鋒，王長江，章 秋

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垂體柄中斷綜合征21例臨床特征分析

尹倩倩，左春林，胡紅琳，鄧大同，錢銀鋒，王長江，章 秋

230022安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科(尹倩倩，左春林，胡紅琳，鄧大同，王長江，章秋)，影像科(錢銀鋒)

【摘要】目的探討垂體柄中斷綜合征(PSIS)的臨床特征，提高對(duì)本病的了解，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。方法選取2010年6月—2015年9月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的PSIS患者，回顧性分析患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果以及治療情況。結(jié)果21例PSIS患者中20例以身材矮小伴性腺發(fā)育不全就診，1例以單純性腺發(fā)育不全就診。21例患者均生長激素缺乏，其中19例為完全性生長激素缺乏；13例為低促性腺激素性性腺功能減退；13例為中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退；8例為中樞性甲狀腺功能減退；2例為中樞性尿崩癥。垂體磁共振成像檢査可見患者腺垂體體積小，垂體柄變細(xì)或缺如，神經(jīng)垂體異位。21例生長激素缺乏患者予以生長激素替代治療，定期隨訪直到身高達(dá)到預(yù)期目標(biāo)或不再增長時(shí)再補(bǔ)充性激素。13例腎上腺皮質(zhì)功能減退者予以糖皮質(zhì)激素替代治療，8例甲狀腺功能減退者口服左甲狀腺素鈉治療。結(jié)論P(yáng)SIS發(fā)病率低，臨床特征以身材矮小為主，常伴有多種腺垂體激素缺乏癥狀，本病診斷依靠垂體磁共振成像檢查，確診后應(yīng)及時(shí)給予激素替代治療。

【關(guān)鍵詞】垂體柄中斷綜合征；性腺發(fā)育不全；診斷；治療

尹倩倩，左春林，胡紅琳，等.垂體柄中斷綜合征21例臨床特征分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(20)：2486-2489，2492.[www.chinagp.net]

YIN Q Q,ZUO C L,HU H L,et al.Clinical features analysis of 21 patients with pituitary stalk interruption syndrome[J].Chinese General Practice，2016，19(20)：2486-2489，2492.

垂體柄中斷綜合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)是一種少見的先天性多垂體激素缺乏性疾病，指垂體柄缺如或顯著變細(xì)伴有神經(jīng)垂體異位，下丘腦分泌的調(diào)節(jié)肽不能轉(zhuǎn)運(yùn)至垂體，導(dǎo)致腺垂體激素分泌減少，偶伴有神經(jīng)垂體激素受損所引起的臨床綜合征[1]。繼日本學(xué)者FUJISAWA等[2]1987年首次報(bào)道本病后，國內(nèi)學(xué)者趙明等[3]亦在2005年進(jìn)行了報(bào)道，目前相關(guān)報(bào)道仍較少。本文對(duì)21例PSIS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以促進(jìn)臨床醫(yī)生對(duì)PSIS的了解，提高臨床醫(yī)生的診療水平。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2010年6月—2015年9月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的PSIS患者21例為研究對(duì)象。

1.2實(shí)驗(yàn)室檢查(1)生長激素分泌功能：①精氨酸興奮試驗(yàn)：精氨酸0.5 g/kg加入0.9%氯化鈉溶液100 ml稀釋，30 min內(nèi)靜脈滴注，分別測(cè)定0、30、60、90、120 min時(shí)生長激素水平；②左旋多巴興奮試驗(yàn)：左旋多巴10 mg/kg口服，分別測(cè)定0、30、60、90、120 min時(shí)生長激素水平。生長激素峰值均<5.00 μg/L為完全性生長激素缺乏(growth hormone deficiency,GHD)，5.00～10.00 μg/L為部分性GHD。(2)性腺軸功能：①測(cè)定促卵泡成熟激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)基礎(chǔ)值；②促性腺激素釋放激素(LHRH)興奮試驗(yàn)：戈那瑞林100 μg加入0.9%氯化鈉溶液5 ml稀釋后靜脈推注，測(cè)定0、15、30、60、90 min時(shí)FSH、LH水平。靜脈推注戈那瑞林后，LH峰值≥基礎(chǔ)值3倍為陽性,<基礎(chǔ)值3倍為陰性；FSH峰值≥基礎(chǔ)值2倍為陽性，<基礎(chǔ)值2倍為陰性[4]。(3)腎上腺皮質(zhì)軸功能：測(cè)定促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)(8:00)、皮質(zhì)醇(8:00)水平。(4)甲狀腺軸功能：測(cè)定三碘甲狀腺素(T3)、甲狀腺素(T4)、促甲狀腺激素(TSH)水平。(5)神經(jīng)垂體功能(禁水加壓試驗(yàn))：尿比重<1.015患者行禁水試驗(yàn)，若禁水后尿量無顯著減少，尿滲透壓無顯著升高，尿比重<1.010再行加壓試驗(yàn)，即皮下注射神經(jīng)垂體素5 U，若加壓后尿量顯著減少，尿滲透壓上升>450 mOsmol/L,則診斷為中樞性尿崩癥。

1.3影像學(xué)檢查垂體磁共振成像(MRI)檢查了解垂體發(fā)育以及垂體柄連續(xù)性情況，性腺B超了解性腺發(fā)育情況，左手正位片了解骨齡及骨骺閉合情況。

1.4觀察指標(biāo)回顧性分析21例PSIS患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果及治療情況。

2結(jié)果

2.1一般資料21例PSIS患者中男19例，女2例；就診時(shí)年齡15～42歲，就診時(shí)身高126～173 cm；20例以身材矮小伴性腺發(fā)育不全就診，1例以單純性腺發(fā)育不全就診。21例患者第二性征均缺如，男性陰莖和睪丸發(fā)育不良，隱睪5例，睪丸體積1.0～4.5 ml，女性外生殖器呈幼稚型。21例患者中順產(chǎn)10例，難產(chǎn)7例，產(chǎn)程延長2例，早產(chǎn)2例，其中1例父母為近親結(jié)婚，均無家族史，染色體檢查均與社會(huì)性別符合，無突變及缺失。21例PSIS患者一般資料見表1。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查21例患者行精氨酸興奮試驗(yàn)和左旋多巴興奮試驗(yàn)均提示GHD，其中19例完全性GHD；13例患者FSH、LH、E2、T基礎(chǔ)值及LHRH興奮試驗(yàn)提示低促性腺激素性性腺功能減退；8例患者T4水平下降，TSH水平正常或稍高提示中樞性甲狀腺功能減退；13例患者ACTH(8∶00)水平在參考范圍，皮質(zhì)醇(8∶00)水平下降提示中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退(見表2)；2例患者禁水加壓試驗(yàn)提示中樞性尿崩癥。

表1　21例PSIS患者一般資料

注：PSIS=垂體柄中斷綜合征

表2　21例PSIS患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

注：FSH=促卵泡成熟激素，LH=黃體生成激素，E2=雌二醇,T=睪酮,ACTH=促腎上腺皮質(zhì)激素，T3=三碘甲狀腺素，T4=甲狀腺素，TSH=促甲狀腺激素；E2參考范圍:0～191 pmol/L(男)，0～114 pmol/L〔女(絕經(jīng)期)〕；T參考范圍:8.36～28.77 nmol/L(男)，0.48～2.64 nmol/L(女)；ACTH參考范圍：0～46 ng/L；皮質(zhì)醇參考范圍：138～690 nmol/L；T3參考范圍：0.92～2.79 nmol/L；T4參考范圍：58～161 nmol/L；TSH參考范圍：0.55～4.78 mU/L

2.3影像學(xué)檢查垂體MRI提示垂體體積小，前葉發(fā)育不良，垂體柄消失或變細(xì)，神經(jīng)垂體異位(見圖1)。性腺B超男性提示睪丸小，發(fā)育不良，5例存在隱睪；女性提示幼稚子宮。左手正位片提示骨齡均較實(shí)際年齡落后，骨骺未閉合。

2.4治療情況21例GHD患者予以生長激素0.10～0.15 U/kg替代治療，定期隨訪直到身高達(dá)到預(yù)期目標(biāo)或不再增長時(shí)再補(bǔ)充性激素。13例腎上腺皮質(zhì)功能減退患者予以糖皮質(zhì)激素替代治療，醋酸潑尼松7.5 mg口服,1次/d；8例甲狀腺功能減退者口服左甲狀腺素鈉25～100 μg，1次/d，治療期間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者甲狀腺功能及皮質(zhì)激素水平，及時(shí)調(diào)整用藥劑量。針對(duì)性腺發(fā)育不全患者，為解決患者生育需求，對(duì)GnRH泵有反應(yīng)的患者進(jìn)行GnRH泵治療。2例合并中樞性尿崩癥患者使用醋酸去氨加壓素0.1 mg,2次/d或3次/d治療。

3討論

PSIS是一種多垂體激素缺乏性疾病，發(fā)病率低，約為5/10 000[5]，男性多于女性，男女之比為2.3～6.9∶1[6]。因?yàn)橄虑鹉X分泌的調(diào)節(jié)肽無法轉(zhuǎn)運(yùn)至垂體，PSIS患者常存在多種腺垂體激素缺乏，偶可伴有神經(jīng)垂體激素受損，但不明顯。GHD導(dǎo)致身材矮小，促甲狀腺激素缺乏導(dǎo)致甲狀腺功能減退，促性腺激素缺乏導(dǎo)致性腺不發(fā)育或延遲發(fā)育，神經(jīng)垂體激素缺乏導(dǎo)致中樞性尿崩癥。PSIS患者因就醫(yī)年齡不同、累及的腺體不同臨床特征也有所差別，青少年患者主要表現(xiàn)為身材矮小、性腺發(fā)育不全、毛發(fā)稀疏等，成年患者主要表現(xiàn)為甲狀腺功能減退如怕冷無汗、皮膚干燥等。

因腺垂體激素缺乏程度不一，臨床特征有所差別，最常見的是GHD，40%～60%患者可同時(shí)伴有多種腺垂體激素缺乏[7-8]。本組21例患者中GHD、性腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退、甲狀腺功能減退分別為21例、13例、13例、8例。本組21例患者均GHD，19例為完全性GHD。1例患者雖然GHD，身高卻在參考范圍，可能是生長激素部分缺乏或發(fā)生較遲的緣故，具體原因還有待探討。本組患者性激素(E2或T)水平低于參考范圍下限，全部表現(xiàn)為第二性征缺如和外生殖器發(fā)育不全，如小陰莖、小睪丸。少數(shù)患者睪丸體積較大，可能是曾經(jīng)有過青春期啟動(dòng)，中途停滯所致。LHRH興奮試驗(yàn)提示13例患者存在低促性腺激素性性腺功能減退，11例患者LH峰值<基礎(chǔ)值3倍,7例患者FSH峰值<基礎(chǔ)值2倍，其中5例患者LH峰值<基礎(chǔ)值3倍和FSH峰值<基礎(chǔ)值2倍。國內(nèi)學(xué)者GUO等[9]對(duì)55例中國PSIS患者臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示GHD、性腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退、甲狀腺功能減退分別占100.0%、95.8%、81.8%、76.3%；同時(shí)合并1～4種激素異常者分別為1.8%、5.5%、23.6%、38.2%；51例(92.7%)患者超過3種垂體激素異常。WANG等[10]對(duì)59例中國PSIS患者的研究結(jié)果顯示，GHD、腎上腺皮質(zhì)功能減退、甲狀腺功能減退分別占100.0%、71.2%、84.7%。GUO等[9]的研究顯示同時(shí)合并4種激素異常者所占比例最高，合并1種激素異常者所占比例最低。本組同時(shí)合并2種激素異常者最多。研究結(jié)果的差異可能與樣本量不同有關(guān)、LHRH興奮試驗(yàn)選擇切點(diǎn)不同相關(guān)，需繼續(xù)增加樣本量、統(tǒng)一LHRH興奮試驗(yàn)正常反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。雖然不同研究中激素缺乏種類和程度有所差別，但是均以GHD為主，性腺功能減退也很常見，本組患者中有20例以身材矮小伴性腺發(fā)育不全就診，僅1例以單純性腺發(fā)育不全就診。

診斷PSIS主要依靠垂體MRI的改變，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)垂體柄消失或明顯變細(xì)；(2)垂體窩內(nèi)無正常神經(jīng)垂體的高信號(hào)；(3)神經(jīng)垂體異位，第三腦室漏斗隱窩可見高信號(hào)結(jié)節(jié)是PSIS的特征性標(biāo)志[11]。因垂體柄非常細(xì)小，臨床醫(yī)生開具檢查單前要和影像科醫(yī)生溝通，保證檢查的質(zhì)量。

注：A正中矢狀位T1加權(quán)成像(T1WI)平掃，垂體體積小，垂體柄未顯示，神經(jīng)垂體高信號(hào)消失，第三腦室漏斗隱窩處可見點(diǎn)狀短T1信號(hào)；B(與A為同一患者)冠狀位T1WI平掃，神經(jīng)垂體高信號(hào)異位于第三腦室漏斗隱窩；C正中矢狀位T1WI平掃，垂體柄變細(xì)，神經(jīng)垂體短T1信號(hào)未見；D(與C為同一患者)冠狀位T1WI平掃，垂體柄變細(xì)，神經(jīng)垂體高信號(hào)異位于第三腦室漏斗隱窩處

圖1PSIS典型病例垂體MRI改變

Figure 1Typical pituitary MRI changes of PSIS patient

PSIS患者常以一種或多種腺垂體激素缺乏表現(xiàn)就診，因此臨床上應(yīng)與以下疾病鑒別：(1)特發(fā)性垂體性侏儒癥：該病以身材矮小就診，但患者身高較PSIS更為矮小，腺垂體其他激素均正常且垂體MRI可見垂體柄和神經(jīng)垂體高信號(hào)；(2)特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退：該病也表現(xiàn)為性腺發(fā)育不全、第二性征缺如等，但骨齡發(fā)育和垂體MRI檢查均正常，其中的Kallmann綜合征僅見垂體嗅球發(fā)育不良；(3)繼發(fā)性腺垂體功能減退癥：繼發(fā)于各種病因?qū)е碌南俅贵w功能部分或全部受損，如顱內(nèi)腫瘤、炎癥、創(chuàng)傷或手術(shù)、缺血，自身免疫、放射治療等，結(jié)合臨床病史和MRI檢查可鑒別。

PSIS發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，圍生期損傷如臀位、足先露、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)和出生后窒息等與PSIS有關(guān)，但部分PSIS患者并無圍生期異常史，本研究中有10例患者為順產(chǎn)。出生前基因突變可能導(dǎo)致顱腦結(jié)構(gòu)的先天性發(fā)育異常[8]，目前文獻(xiàn)報(bào)道，PROP1、HESX1、POU1F1、LHX4、SOX3、OTX2、GPR161、PROKR2等基因可能與垂體發(fā)育異常相關(guān)[12-13]，由于PSIS患者很少進(jìn)行基因檢測(cè)來評(píng)價(jià)其與該病的相關(guān)性，致病基因仍未明確。

目前尚不能通過藥物或手術(shù)使PSIS患者垂體柄恢復(fù)功能，因此唯一有效的治療措施是針對(duì)缺乏的激素進(jìn)行相應(yīng)的藥物替代治療。確診PSIS患者應(yīng)根據(jù)其激素缺乏的種類，給予相應(yīng)激素替代治療，單純腎上腺皮質(zhì)功能減退者補(bǔ)充生理劑量糖皮質(zhì)激素，甲狀腺功能減退者補(bǔ)充左甲狀腺素，GHD者注射生長激素，性腺功能減退者予以性激素替代治療，合并中樞性尿崩癥者予以醋酸去氨加壓素片治療。多種激素缺乏的替代順序依次為腎上腺素-甲狀腺素-生長激素-青春期時(shí)的性激素。合并腎上腺皮質(zhì)功能減退伴甲狀腺功能減退時(shí)，糖皮質(zhì)激素替代應(yīng)在甲狀腺激素之前，需定期復(fù)查血糖、電解質(zhì)及血壓、甲狀腺功能等，以免發(fā)生垂體危象。合并GHD伴性腺功能減退時(shí)，若患者骨骺未閉合，性激素應(yīng)延緩使用，以防骨骺過早閉合，應(yīng)首先補(bǔ)充生長激素解決身高問題，直到身高達(dá)到預(yù)期目標(biāo)或不再增長時(shí)再補(bǔ)充性激素制劑；若患者骨骺已閉合，可直接予性激素制劑替代治療。

綜上所述，PSIS是一種少見的先天性疾病，臨床特征以身材矮小為主常伴有多種腺垂體激素缺乏癥狀，因腺垂體激素缺乏程度不一，臨床表現(xiàn)各異，易導(dǎo)致漏診及誤診,確診有賴于垂體MRI檢查。本研究旨在通過回顧性分析PSIS患者的臨床特征，提高對(duì)PSIS的認(rèn)識(shí)。臨床上遇到生長發(fā)育遲緩尤其伴多種腺垂體激素分泌異常的患者時(shí)，應(yīng)考慮PSIS的可能，及時(shí)行垂體MRI檢查確診。本研究存在樣本量有限，隨訪時(shí)間短、缺乏基因?qū)W檢測(cè)等不足，需繼續(xù)增加樣本量、延長隨訪時(shí)間以及完善基因?qū)W檢測(cè)。

作者貢獻(xiàn)：尹倩倩負(fù)責(zé)收集病例資料，整理數(shù)據(jù)，撰寫論文；左春林、胡紅琳、鄧大同負(fù)責(zé)收治患者；錢銀鋒負(fù)責(zé)分析影像資料；王長江負(fù)責(zé)病房全體患者的醫(yī)療規(guī)范及安全；章秋負(fù)責(zé)選題和設(shè)計(jì)，文章審閱和修改。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Clinical Features Analysis of 21 Patients With Pituitary Stalk Interruption Syndrome

YINQian-qian,ZUOChun-lin,HUHong-lin,etal.

DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical features of pituitary stalk interruption syndrome(PSIS),to improve the understanding of the disease,and to ensure early detection,early diagnosis and early treatment.MethodsPSIS patients who received treatment in the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University from June 2010 to September 2015 were enrolled,and a retrospective analysis of patients′ general data,examination results of laboratory and iconography and treatment condition was made in this study.ResultsAmong the 21 PSIS patients,20 cases came to see a doctor due to short stature with gonadal dysgenesis,1 case because of pure gonadal dysgenesis.21 cases were lack of growth hormone,of which 19 cases were absolute growth hormone deficiency;13 cases were gonad hypofunction of low gonadotropin;13 cases were central adrenocortical hypofunction；8 cases were central hypothyroidism;and 2 cases were central diabetesinsipidus.Small volume of pituitary gland of patients,vague or absent pituitary stalk,and ectopic posterior pituitary were presented by pituitary magnetic resonance imaging(MRI) inspection.Replacement therapy of growth therapy was given to the 21 growth hormone deficiency patients,regular follow-up was made and supplement of sex hormones was not provided until their stature reached the expected target or finished growing.Glucocorticoid replacement therapy was given to the 13 patients with adrenocortical hypofunction,and the 8 patients with hypothyroidism were treated with oral levothyroxine sodium.ConclusionPSIS,a disease of low incidence,is primarily featured as short stature clinically,which is usually combined with multiple anterior pituitary hormonoprivia syndrome.The diagnosis of PSIS relies on MRI,and timely hormone replacement therapy should be administered after definitive diagnosis.

【Key words】Pituitary stalk interruption syndrome；Gonadal dysgenesis；Diagnosis；Therapy

通信作者：章秋，230022安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科；E-mail:aynfmk@163.com

【中圖分類號(hào)】R 584.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.20.026

(收稿日期：2015-11-27；修回日期：2016-05-24)

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