基于定量構效關系的藥物檢測研究

王新靈，孫德梅，楊 靜（河南中醫學院藥學院，河南 鄭州 450046）

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基于定量構效關系的藥物檢測研究

王新靈，孫德梅，楊 靜
（河南中醫學院藥學院，河南 鄭州 450046）

摘要：定量構效關系以數學和統計學手段建立起化合物的化學結構與生物活性之間的定量關系。QSAR在化學與生物學之間架設起了一道橋梁。在探討了幾種定量構效關系方法的基礎上，通過水楊酸鎂的質量檢測實驗進行了應用分析，結果表明引入定量構效關系的實驗分析結果可以起到補充、取長補短的效果，為建立更好的檢測機制提供參考。這一研究對于化合物的分子結構性質數據的發展有一定的參考價值。

關鍵詞：定量構效關系；數據統計；藥物化學

隨著科學技術的提高和計算機的廣泛應用，化學、藥物及其相關學科也在突飛猛進地發展，研究方向也呈現出從宏觀狀態研究到微觀結構理論、從描述性向推理性、從定性到定量、從靜態到動態的發展趨勢。通過研究人們認識到：決定物質性質最關鍵的因素是分子的結構，分子結構一經確定，物質的性質也隨之而定。定量構效關系（Quantitative Strueture-Activity Relationship QSAR）研究的主要思想是通過對一系列結構相似的有相同藥理作用的化合物進行分析，以化合物的結構參數或理化性質參數為自變量，生物活性為因變量，以數學和統計學手段建立起化合物的化學結構與生物活性之間的定量關系。理論上，QSAR在化學與生物學之間架設起了一道橋梁；應用上，QSAR所建立統計模型可以預測新化合物的活性，并指導新化合物的設計。研究成果同時具有理論價值和實用價值，目前已應用到各個領域，已成為藥物結構改造的一個有力工具。在QSAR研究過程中，由于數據類型的多樣性以及建模方法的不同，需要分析計算的數據量很大，如何從中選擇出與研究對象最密切相關的，單靠人力計算已很難解決。因此，使用數學統計分析方法已顯得越來越重要。

本文就常用的數據統計方法及其選擇原則等進行介紹，為從事相關工作的研究人員提供參考。

1　定量構效關系方法

1.1主成分分析

在實際研究中，相關性較高的變量如果個數太多就會增加研究的復雜性，如何用較少個數的變量包含所有的信息就顯得十分重要。主成分分析就是將多個變量通過線性變換，將重復的變量（關系緊密的變量）刪去，研究如何通過少數幾個主成分來揭示多個變量間的內部結構的一種多元統計分析方法。其中心目的是將數據降維，將相互重疊的信息變量刪除，重新組合成一組新的兩兩不相關的幾個綜合變量，而且這些新變量能盡可能多地保留原始變量的信息。主成分分析在作回歸時，是用方差較大的主成分來進行回歸擬合，那些方差小甚至為噪聲的主成分都已去除，因此主成分分析能將變量中的一些隨機誤差去除，具有一定的噪聲過濾作用。主成分分析可以處理化合物數目相對較少，而結構參數或理化性質參數為自變量相對較多的情況，并可以從一定程度上解決變量間的多重共線性問題。

1.2偏最小二乘法

偏最小二乘法［4］的數學基礎是主成分分析，此方法可同時對多個因變量進行分析，特別適合自變量的個數多于樣本個數的情況下進行回歸分析。偏最小二乘法第一步先選出最大預測值的模型，主要是通過交叉驗證法求出預測殘差誤差和來實現；第二步用非交叉方法計算模型的表達式，回歸系數R2越大，預測值的標準誤差越小，說明回歸方程擬合度越好，方程的預測性越強。簡單的說，偏最小二乘回歸≈多元線性回歸分析+典型相關分析+主成分分析。偏最小二乘回歸得到的模型，可以直接在平面圖上觀察變量之間的相互關系，能在很好地總結自變量信息的同時，更好地對因變量進行深入的解釋。

1.3人工神經網絡分析

人工神經網絡以現代神經科學研究成果為基礎，通過模擬人腦的組織結構和信息處理功能而建立起來的一種信息處理系統，具有自適應、自組織和自學習的能力。神經網絡是一種非線性統計性數據運算模型，由大量的、功能相對簡單的節點（或稱神經元）相互聯接構成，每個節點代表一種特定的單一輸出函數，它能夠與其它節點通過權重相連接。應用最多的VBB為三層逆向傳播網絡（BP），分為輸入層、隱蔽層與輸出層，三個層中的不同節點通過各種連接方法進行網絡化設計，每個連接方法對應一個連接權系數。通過連接權系數的不斷調整，最終實現整個網絡的預期優化。通過神經網絡系統進行復雜數學建模的研究發現，因其具有并行性、糾錯性、非線性等優點，對非線性、因果關系不明確的定性分類問題相對傳統統計方法具有明顯優勢。但由于其不能提供顯性的數學模型，以及標準統計方法評價各類擬合程度，在線性的建模研究中，其優勢并不明顯。神經網絡分析現已被廣泛地應用于QSAR 的研究中。隨著科學技術的發展，一些新的神經網絡統計方法陸續出現，如模糊人工神經網絡、概然論神經網絡、混沌神經網絡、無顯著衰變神經網絡等。它們不但具有強大的學習功能，而且能夠建立更易于解釋的QSAR 模型。

2　實驗應用研究

本次實驗是基于定量構效關系方法對水楊酸鎂的完成質量檢查實驗。

2.1實驗原理

鎂鹽與氨、氫氧化鈉能夠生成白色沉淀，水楊酸鹽能夠和三氯化鐵表現為紫色，和稀鹽酸生成白色沉淀，納氏比色管可鑒定重金屬。

2.2實驗材料

這里應用到以下實驗材料：水楊酸鎂2 g、稀鹽酸12 g、氫氧化鈉2 g、磷酸氫二鈉2 g、三氯化鐵2 g、乙二胺四醋酸二鈉2 mL。

2.3數據處理與實驗結果

這里采用 SPSS軟件進行了數據的因子分析，SPSS統計分析過程包括描述性統計、均值比較、一般線性模型、相關分析、回歸分析、對數線性模型、聚類分析、數據簡化、生存分析、時間序列分析、多重響應等幾大類，每類中又分好幾個統計過程，這些模塊支持本次實驗的應用。因子分析結果見圖1所示。

圖1　因子分析Fig.1 Factor analysis

圖1可以看到：加三氯化鐵（因子）特征值非常高，這樣能夠很好的實現水楊酸鹽的鑒別，加入稀鹽酸（因子特征值較小）有白色沉淀，對重金屬鑒別有用。這樣結果表明引入定量構效關系的實驗分析結果可以起到補充、取長補短，收到更好的效果，建立更好的模型。

3　結 語

QSAR定量的構效關系，能夠實現理化性對化合物的生物活性的分析，為建立更有效模型提供參考，文中在分析這一關系的基礎上利用一個實驗進行了驗證，表明這一方法能夠起到較好的效果，這一研究對于，化合物的分子結構性質數據的發展有一定的參考價值。

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Research of Drug Detection Based on the Quantitative Structure-activity Relationship

WANG Xin-ling，SUN De-mei，YANG Jing
（Henan University of Traditional Chinese Medicine，Henan Zhengzhou 450046，China）

Abstract：Quantitative structure-activity relationship is to use mathematical and statistical methods to build a compound quantitative relationship between the chemical structure and biological activity.QSAR builds up a bridge between chemistry and biology.In this paper，the methods for the quantitative structure-activity relationship were discussed，and the model was applied in quality testing experiment analysis of salicylic acid magnesium.The results show that the introduction of quantitative structure-activity relationship can have the effect of supplement and complement each other，provide reference for establishing better detection mechanism..

Key words：Quantitative strueture-activity relationship；Data statistical methods；Pharmaceutical chemistry

中圖分類號：R 914.2

文獻標識碼：A

文章編號：1671-0460（2016）01-0201-02

基金項目：博士基金項目（BSJJ2010-26）。

收稿日期：2015-10-02

作者簡介：王新靈（1978-），女，河南鄭州人，講師，博士，研究方向：主要從事藥物化學與應用化學研究。E-mail：wangxinlin905@126.com。