替普瑞酮合成方法分析

賀家偉，應俊強，陳華燕，陶娟娟（浙江新和成股份有限公司研究院，浙江　新昌　312500）

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替普瑞酮合成方法分析

賀家偉，應俊強，陳華燕，陶娟娟
（浙江新和成股份有限公司研究院，浙江新昌312500）

摘要：替普瑞酮是一種抗消化性潰瘍藥。能促進胃粘膜、胃粘液的主要防御因子高分子糖蛋白的合成，增加粘液中磷脂的濃度，從而起到保護胃粘膜的作用。綜述了近幾年替普瑞酮的研究進展，詳細討論了替普瑞酮的合成方法以及專利情況，對替普瑞酮的研究有重要的價值。

關鍵詞：替普瑞酮；抗胃潰瘍藥；合成

0　引言

替普瑞酮（Teprenone），化學名：6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯-2-酮，是（5E，9E，13E）-型和 （5Z，9E，13E）-型的幾何異構體混合物（3:2），是日本衛材株式會社于1984年上市的抗消化性潰瘍藥［1］。

1　合成方法

本產品最早的化合物專利由衛材株式會社于1978年申請，現在已保護到期。近年有日本、中國、韓國申請的工藝專利，以衛材于1978年申請的德國專利DE2822727為基礎，下面分別分析各合成路線的不同點。

1.1以香葉基溴為原料的合成方法

專利DE2822727的方法［2］：以香葉基溴為原料，與乙酰乙酸乙酯反應，柱層析后得到產品；香葉基溴5位異構體為3：2的香葉基溴原料提供是本路線的難點。

1.2以橙花叔醇為原料的合成方法

文獻［3-4］用橙花叔醇經Carroll反應得到（5E，9E）-及（5Z，9E）-法尼基丙酮混合物后，經-55℃～-30℃深度冷凍分離出含量90％的（5E，9E）-法尼基丙酮，然后經過格氏反應，Carroll反應制得替普瑞酮產物，該路線分離操作難度高，且導致終產物構型復雜，難以純化。文獻［5］也以橙花叔醇為原料，通過精餾分離（5E，9E）-及（5Z，9E）-法尼基丙酮混合物得到含量大于97％的 （5E，9E）-法尼基丙酮，然后經過格氏反應和Carroll反應得到替普瑞酮產品，該路線的難點在于精餾要在較高的真空條件下操作，釜溫較高，容易變質。

1.3以異戊二烯為起始原料的合成方法

專利KR20030068979［6］以異戊二烯與苯亞磺酰氯反應得到4-氯-2-甲基-2-丁烯基苯基砜，4-氯-2-甲基-2-丁烯基苯基砜與乙酰乙酸乙酯反應得到2-甲基-1-苯磺酰基-2-烯-6-庚酮，此2-甲基-1-苯磺酰基-2-烯-6-庚酮的酮基用新戊二醇保護，再與法尼基鹵代物縮合成C20砜，還原脫去苯磺酰基，脫酮基保護得到產品。本路線要以全反式法尼基鹵代物為原料，不易得到；用金屬鋰脫砜基是合成難點，并且成本高。

1.4以全反香葉基芳樟醇為原料的合成方法

KR20080111777的方法［7］：以全反式香葉基芳樟醇為原料，與雙乙烯酮縮合得到產品。如何得到本路線的原料全反式香葉基芳樟醇是該路線的關鍵所在。

1.5CN101343219A的方法

方法［8］以全反式法尼醇為原料，先將全反式法尼醇與對甲苯磺酰氯反應得到法尼醇對甲苯磺酸酯，再將法尼醇對甲苯磺酸酯與乙酰乙酸乙酯反應得到法尼基丙酮，法尼基丙酮與乙烯基氯化鎂反應得到全反式香葉基芳樟醇，然后與乙酰乙酸乙酯反應得到產品。但本路線要以全反式法尼醇為原料，而全反式法尼醇不易得到。

1.6一種全反式替普瑞酮的合成方法

有報道替普瑞酮起藥效作用的為全反式替普瑞酮異構體［9］，而全反式替普瑞酮研究較少［9-12］，文獻［13］以香葉醇 （1）和乙酸香葉酯（4）為原料，化合物1經溴化和亞磺酰化反應合成香葉基砜（3）［14-15］，化合物 4經甲基取代烯丙位氧化［16］、還原和溴化反應合成中間體 （6），化合物3和6在堿作用下偶聯生成產物 （7），化合物7在鋰液中脫除砜基生成香葉基香葉醇 （8）［17］，化合8再經溴化、烷基化和脫羧反應合成全反式替普瑞酮（10），合成路線如下 ：

2　結束語

替普瑞酮作為一種廣譜的抗潰瘍藥，對各種實驗性潰瘍及胃粘膜病變都有較強的抗潰瘍作用以及胃粘膜病變的改善作用，對其合成路線研究具有十分重要的社會意義，如何得到其高純度的中間體 （5E，9E）-法尼基丙酮或香葉基香葉醇則是至關重要的一步。

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The Analysis for the Synthesis of Teprenone

HE Jia-wei，YING Jun-qiang，CHEN Hua-yan，TAO Juan-juan
（NHU Technology Center，Xinchang，Zhejiang 312500，China）

Abstract:Teprenone is a kind of anti digestive ulcer drug.It promotes the gastric mucosa of gastric mucusmainly defensive factorsmacromolecule glycoprotein synthesis，and increases the phospholipids inmucus，thus to protect the gastricmucosa.This paper reviewed the research progress，the synthesismethod and patents of teprenone in detail in recent years.The analysis has an important value for the study of teprenone.

Keywords:Teprenone；anti-gastric ulcer drugs；synthesis

文章編號：1006-4184（2016）6-0013-04

收稿日期：2016-03-14

作者簡介：賀家偉（1987-），男，助理工程師，從事原料藥研發工作。E-mail:kjhejiawei@126.com。