3，5-二羥基戊苯的新合成方法研究

張鵬飛，蔣紹亮（浙江工業大學藥學院，浙江　杭州　310014）

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醫藥化工

3，5-二羥基戊苯的新合成方法研究

張鵬飛，蔣紹亮
（浙江工業大學藥學院，浙江杭州310014）

摘要：以3，5-二羥基苯甲酸為起始原料，經苯甲?；u基后，用二氯亞砜氯代得到酰氯衍生物。酰氯與有機鋅試劑C4H9ZnBr反應生成相應的酮，酮經水合肼還原生成3，5-二苯甲酸酯基戊苯，水解脫保護得產物3，5-二羥基烷基苯。

關鍵詞：3，5-二羥基戊苯；有機鋅試劑；羥基保護；3，5-二羥基苯甲酸；合成

修回日期：2015-12-05

0　概述

3，5-二羥基戊苯是一種重要的HIV病毒抑制劑醫藥中間體，對人體免疫系統疾病有很好的抑制作用。3，5-二羥基戊苯可與其它一些抗人體免疫功能低下的藥物聯合入藥合成治療艾滋病、惡性腫瘤的藥物，用于綜合抑制和治療由逆轉錄酶病毒引起的人體免疫功能缺乏癥和惡性腫瘤等，效果顯著。

3，5-二羥基戊苯存在于很多的植物中，其最早是通過降解地衣植物中提取出來的地衣酸而得到，由此法得到的3，5二羥基戊苯收率很低。目前報道的3，5-二羥基戊苯的合成路線主要有兩類：第一類是由不含苯環的化合物合成。Gosteli 以3-酮戊二酸二甲酯與辛炔酸甲酯為起始原料，NaH處理后得 2，4-二羥基-6-戊基間苯二酸二甲酯，然后與 NaOH回流，酸化得到2，4-二羥基-6-戊基間苯二酸。再經濃硫酸酸化、回流、NaOH萃取、酸化得到3，5-二羥基戊苯；或者以己?；宜嵋阴ヅc雙烯酮為原料，兩者反應生成6-戊基-2，4-二羥基苯甲酸乙酯，在堿液中水解后加熱脫羧基得到3，5-二羥基戊苯。第二類由含苯環的化合物合成。 Weston等用苯甲酸為原料合成3，5-二羥基苯甲酸，硫酸二甲酯對羥基甲基化，經酰氯化后與（n-C4H9）2Cd反應得到酮，酮經Wofll-Kishner-黃鳴龍法還原后，氫溴酸脫甲基得到3，5-二羥基苯甲酸；Tymem等則用3，5-二甲氧基苯甲酸和PCl3反應生成酰氯，再和濃氨水反應生成酰胺，酰胺經Hofmann降解及Schiemann反應得到1-氟-3，5-二甲氧基苯，其和正戊基鋰偶聯水解后得到3，5-二甲氧基戊苯，經AlCl3脫保護得到3，5-二羥基戊苯。這些方法都存在路線繁瑣、產率較低、工藝具有一定危險性或原料價格昂貴等問題。

目前，國內外3，5-二羥基戊苯需求量不斷增大，現有工藝遠遠不能滿足工業需要，開發新的合成工藝路線變得極為必要。作者采用3，5-二羥基苯甲酸為原料，通過羥基保護、酰氯化、有機鋅試劑反應、還原、脫保護等五步合成了 3，5-二羥基戊苯。該工藝路線以選擇性好的有機鋅試劑取代文獻中的活性高選擇性差的格式試劑，減少了副反應；且改用苯甲?；鳛楸Ｗo劑時，其脫保護工藝簡單，最終產物收率更高。因此，此工藝具有反應條件溫和、易操作、方法簡便、成本低、收率高等優點。合成路線如下：

1　實驗

1.1實驗儀器和試劑

實驗中所用溶劑均為分析純，其余原料均為工業級。所用的儀器為Varian 430-GC、Waters-2487高效液相色譜儀。

1.2實驗步驟

格式試劑溴化丁基鎂的制備：將4 g鎂條用砂布擦凈，用丙酮洗滌，加入500 mL三頸燒瓶中，加入50mL THF和一粒碘，在氮氣保護下，水浴50°C左右，滴入16 mL溴丁烷與50 m L THF的混合溶液，反應引發后，控制滴加速度使反應保持沸騰，滴加完畢后，繼續保溫回流1 h，冷卻。

有機鋅試劑的制備：稱量無水ZnCl217.5 g，加入500mL三口燒瓶中，機械攪拌下加入50mL THF溶解，在氮氣保護下，慢慢加入上述溴化丁基鎂溶液，回流3 h，加分水器，用同等體積的環己烷將THF置換出來，冷卻，得到溴化丁基鋅的環己烷溶液。

1.2.13，5-二苯甲酯基苯甲酸（II）的合成

在500mL燒瓶中，加入15.4 g 3，5-二羥基苯甲酸、50 g苯甲酸、5 g對甲苯磺酸和200 mL甲苯，加熱回流，分水器分水，5 h后反應完成，蒸出甲苯后加入200 m l水，用NaOH調pH為5～6，乙酸乙酯萃取3次蒸出溶劑，得到3，5-二苯甲酯基苯甲酸。

1.2.23，5-二苯甲酯基苯甲酰氯（III）的合成

在250mL三口燒瓶中，加入上述3，5-二苯甲酯基苯甲酸，滴液漏斗滴加40mL SOCl2，磁力攪拌下加熱回流反應8 h，停止反應，在旋蒸上將剩下的SOCl2旋干得酰氯。

1.2.33，5-二苯甲酯基苯戊酮（Ⅳ）的合成

在溴化丁基鋅的環己烷溶液中，慢慢滴入上步酰氯的100 mL環己烷溶液，滴加完畢后，常溫下繼續攪拌12 h后，慢慢加入10％的鹽酸150mL，分別用100 mL乙酸乙酯萃取兩次，有機層分別用10％的鹽酸 （50 mL×3）、10％的NaHCO3溶液（50 mL×3）和50 mL水洗滌，MgSO4干燥，減壓脫溶后以乙醇重結晶得到白色固體。

1.2.43，5-二苯甲酸酯基戊苯（Ⅴ）的合成

在500 mL四口燒瓶中加入3，5-二苯甲酸酯基苯戊酮，30mL水合肼和100mL一縮二乙二醇，混合加熱回流2 h后，降溫，裝上分水裝置，蒸出并收集水和未反應的水合肼，溫度控制在180℃以下。停止加熱，待反應物冷卻后，加入8 g NaOH，加熱反應，同時收集反應生成的水，待溫度升至210°C，撤去分水裝置，回流3 h后冷卻至室溫。將混合物倒入200mL冷水中，用100mL乙酸乙酯萃取3次，萃取液用無水硫酸鎂干燥后，減壓脫溶后用乙醇重結晶得到白色固體。

1.2.53，5-二羥基戊苯（I）的合成

在500mL四口燒瓶中，加入上述3，5-二苯甲酸酯基苯戊酮、50mL異丙醇、5 g對甲苯磺酸和100mL，加熱回流5 h后，反應完全，蒸出溶劑后加入100mL水，用乙酸乙酯萃取三次，干燥后減壓蒸餾得3，5-二羥基戊苯11.4 g，以3，5-二羥基苯甲酸計總收率63.2％。

2　結論

以苯甲酸對3，5-二羥基苯甲酸的羥基進行保護得到化合物3，5-二苯甲酯基苯甲酸，其與氯

化亞砜反應生成酰氯。酰氯與烷基有機鋅試劑C4H9ZnBr反應生成相應的酮，酮經水合肼還原生成3，5-二苯甲酸酯基戊苯，水解脫去保護得產物3，5-二羥基烷基苯，總收率為63.2％。此合成方法各步驟簡潔易控，反應收率高，具有較好的工業化應用前景。

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Investigation of New Synthetic M ethods of 3，5-Dihydroxyam ylbenzene

ZHANG Peng-fei，JIANG Shao-liang
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Abstact:The acyl chloride derivative of 3，5-dihydroxy benzoic acid was synthesized through the benzoylation and chlorination with thionyl chloride.The acyl chloride reacted with organic zinc reagentC4H9ZnBr to prepare the corresponding ketone which was transformed to 3，5-dihydroxyamylbenzene through the reduction with hydrazine hydrate followed by the hydrolysis.

Keywords:3，5-dihydroxy-1-pentylbenzene；organic zinc reagent；the protection of the hydroxyl group；3，5-dihydroxy benzoic acid；synthesis

文章編號：1006-4184（2016）6-0005-02

作者簡介：張鵬飛（1993-），男，浙江金華人，本科生，研究方向為藥物及化工中間體合成。E-mail：1245144334@qq.com。