頸動(dòng)脈重度狹窄或閉塞導(dǎo)致的腦梗死患者同型半胱氨酸檢測的意義

尚廣芹 王志宏 姜積軍

頸動(dòng)脈重度狹窄或閉塞導(dǎo)致的腦梗死患者同型半胱氨酸檢測的意義

尚廣芹 王志宏 姜積軍

目的 探討同型半胱氨酸(Hcy)水平與頸動(dòng)脈顱外段重度狹窄或閉塞導(dǎo)致的腦梗死發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系。方法 選擇75例頸動(dòng)脈顱外段重度狹窄或閉塞導(dǎo)致的腦梗死患者和對照組40名健康體檢者，測定其血漿Hcy水平，分析Hcy水平與腦梗死、腦梗死局部解剖模式、頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊、梗死灶大小及神經(jīng)功能缺損程度的相關(guān)性。結(jié)果 腦梗死組Hcy水平明顯高于對照組；區(qū)域梗死Hcy水平明顯高于其他4種梗死模式；不穩(wěn)定斑塊組Hcy水平明顯高于穩(wěn)定斑塊組；梗死灶體積越大，血漿Hcy水平越高，神經(jīng)功能缺損程度越重。結(jié)論 血漿Hcy水平與頸動(dòng)脈重度狹窄或閉塞導(dǎo)致的腦梗死關(guān)系密切，支持特定的梗死模式，是腦梗死病情嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因子及預(yù)測因子。

頸動(dòng)脈顱外段重度狹窄或閉塞；急性腦梗死；同型半胱氨酸

近年來大量研究表明，血清同型半胱氨酸(Hcy)濃度的增高與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，高Hcy是動(dòng)脈粥樣硬化一個(gè)獨(dú)立、重要的危險(xiǎn)因素，高同型半胱氨酸血癥(hyper homocysteinemia，HHcy)是腦梗死發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與腦梗死的發(fā)病、預(yù)后和復(fù)發(fā)之間的關(guān)系十分密切[1]。本文對75例頸動(dòng)脈顱外段重度狹窄或閉塞導(dǎo)致的腦梗死患者血清Hcy水平進(jìn)行檢測，旨在探討高Hcy與頸動(dòng)脈顱外段重度狹窄或閉塞導(dǎo)致的腦梗死發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，為實(shí)現(xiàn)急性腦梗死的一級預(yù)防及二級預(yù)防措施提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象 研究對象選擇在青大醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者，并且經(jīng)頸部血管超聲或DSA篩選為頸動(dòng)脈顱外段重度狹窄(狹窄≥70%)或閉塞的患者75例，其中男63例，女12例；年齡28～83歲，平均(62.76±10.42)歲；診斷均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)MRI或CT檢查確診，有明確的大腦半球損害。本組患者均無明顯的肝、腎或心功能衰竭及腫瘤病史，無外傷、外科手術(shù)及風(fēng)濕性心臟病史，伴有嚴(yán)重的全身感染或發(fā)病前4周有潛在的感染者未包括在內(nèi)。同時(shí)選擇40名健康體檢者作為對照組，其中男25例，女15例；年齡27～75歲，平均(61.44±10.07)歲。

1.2 超聲檢查 腦血流檢測：用德國EME公司生產(chǎn)的Tc-8080TCD儀，探頭為1.6 MHz，經(jīng)聶窗探測雙側(cè)MCA、ACA、PCA及ICA終末段，經(jīng)枕窗探測雙側(cè)VA及BA，記錄血流的頻譜形態(tài)，血流速度、血流方向及波動(dòng)指數(shù)(PI)。

彩色多普勒血流成像(CDFI)：采用美國ATL公司HDL3000雙功能彩色多普勒超聲診斷儀，二維切面圖上觀察血管的解剖結(jié)構(gòu)，彩色多普勒觀察整個(gè)管腔的血流動(dòng)力學(xué)情況，對頸動(dòng)脈狹窄患者在縱切面上測量殘余管徑、原始管徑、計(jì)算狹窄程度，橫斷面采用面積法測量狹窄程度，記錄狹窄局部血流的收縮期峰值流速(SPV)和舒張期末流速(EDV)。頸動(dòng)脈狹窄≥70%的標(biāo)準(zhǔn)：SPV＞170 cm/s，EDV＞100 cm/s，頸內(nèi)動(dòng)脈無血流信號(hào)為動(dòng)脈閉塞。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊質(zhì)地與周圍組織相比呈低回聲，且表面粗糙不平定義為不穩(wěn)定斑塊，強(qiáng)回聲且表面光滑者定義為穩(wěn)定斑塊[2]。

1.3 核磁共振成像 MRI定位腦梗死的局部解剖模式：用文獻(xiàn)公布的模板定位梗死灶，根據(jù)梗死灶的大小、分布及MRI定位將梗死模式分為5種：Ⅰ大面積的皮質(zhì)梗死——區(qū)域梗死；Ⅱ伴或不伴額外小梗死灶的皮質(zhì)下梗死——皮質(zhì)下梗死：Ⅲ伴額外小梗死灶的區(qū)域梗死；Ⅳ數(shù)個(gè)散在的小梗死；Ⅴ分水嶺梗死[3]。

1.4 標(biāo)本采集 于入院次日的清晨，抽取患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿Hcy水平，全自動(dòng)生化分析儀檢測各項(xiàng)血清生化指標(biāo)，血漿Hcy濃度正常值為5～15 μmol/L。

1.5 分組方法 全組按Pullitono公式[腦梗死體積(cm3)＝長徑×短徑×梗死層面數(shù)/2]計(jì)算梗死體積，梗死灶＜4 cm3為小梗死組，4～10 cm3為中梗死組，＞10 cm3為大梗死組。神經(jīng)功能缺損程度采用NIHSS進(jìn)行評分，分為三組：輕度NIHSS＜4分，中度NIHSS 4～15分，重度NIHSS＞15分[4]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 10.0軟件包，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示(±s)，兩均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多均數(shù)比較采用單因素方差分析，并用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 腦梗死組與正常對照組比較 腦梗死組血漿Hcy水平明顯高于正常對照組(表1)。

2.2 各型腦梗死局部解剖模式Hcy水平比較 在符合標(biāo)準(zhǔn)的75例患者中，MRI或CT顯示5種類型梗死模式都檢測到，其中Ⅰ型區(qū)域梗死Hcy水平明顯高于其他4種模式(表2)。

2.3 Hcy水平與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊比較 75例患者均檢出動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，共檢出斑塊118枚，其中不穩(wěn)定斑塊43例62枚，穩(wěn)定斑塊32例56枚。不穩(wěn)定斑塊組Hcy水平明顯高于穩(wěn)定斑塊組(表3)。

2.4 梗死灶大小、神經(jīng)功能缺損程度與血漿Hcy水平比較 大梗死組Hcy水平顯著高于中、小梗死組(表4)；重度神經(jīng)功能缺損者Hcy水平明顯高于中、輕度(表5)。

表1 腦梗死組與正常對照組比較

表2 各型腦梗死局部解剖模式Hcy水平比較

表3 Hcy水平與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊比較

表4 梗死灶體積大小與血清Hcy水平比較

表5 神經(jīng)功能缺損程度與Hcy水平比較

3 討論

3.1 Hcy水平與頸動(dòng)脈顱外段重度狹窄導(dǎo)致腦梗死的關(guān)系 同型半胱氨酸是甲硫氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物，它既可以維持人體內(nèi)甲硫氨酸的正常水平，同時(shí)也是一種反應(yīng)性血管損傷氨基酸。近年研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，高Hcy水平與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死密切相關(guān)，是腦梗死患者的致病危險(xiǎn)因素之一。Rueda-CLausen等[7]對哥倫比亞拉美裔人群的多中心病例對照研究顯示，調(diào)整混雜因素影響后，中度高同型半胱氨酸血癥(HtHcy：12～50 μmol/L)與腦卒中存在較強(qiáng)關(guān)(OR＝8.97)。一項(xiàng)平均隨訪7.3年的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血清同型半胱氨酸水平降低3 μmol/L，可以將冠心病和腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別降低18%和24%[8]。本組研究顯示：腦梗死組血清Hcy水平顯著高于正常對照組，提示Hcy與腦梗死有關(guān)，高Hcy水平是腦梗死患者的致病危險(xiǎn)因素。高Hcy血癥導(dǎo)致腦梗死的機(jī)制還不是很清楚，可能是①內(nèi)皮細(xì)胞損傷：Hcy氧化生成高胱氨酸時(shí)產(chǎn)生過氧化物及氧自由基等毒性物質(zhì)，損傷血管內(nèi)皮，觸發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。②脂肪、糖、蛋白質(zhì)代謝紊亂：Hcy水平增高形成同型半胱氨酸巰基內(nèi)酯，與低密度脂白膽固醇形成復(fù)合物，被單核細(xì)胞吞噬后成為泡沫細(xì)胞，加重血管壁炎性反應(yīng)和粥樣斑塊的形成。③平滑肌細(xì)胞增殖：高水平Hcy促進(jìn)膠原蛋白的合成，改變血管壁彈力層與膠原纖維的比例，糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)的變化造成血管壁順應(yīng)性下降，阻力增高。④血栓形成：高水平Hcy干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞凝血酶調(diào)節(jié)蛋白，降低蛋白C、Ⅵ、Ⅶ因子抗血栓活性，增加Ⅴ、Xa因子活性，使機(jī)體處于易患血栓狀態(tài)。以上機(jī)制損傷頸動(dòng)脈，導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化，管腔狹窄，易損斑塊形成等病理損害[9]，進(jìn)一步導(dǎo)致腦梗死發(fā)生。

本研究還顯示：Ⅰ型區(qū)域性梗死的Hcy水平升高明顯高于其余4種，Hcy升高水平與腦梗死局部解剖模式有相關(guān)性，這可能因?yàn)楸窘M病例的區(qū)域性梗死主要是因?yàn)閬碜灶i動(dòng)脈的大栓子可能阻塞大腦前、中動(dòng)脈主干或由于頸動(dòng)脈閉塞后順行血栓向上延伸通過Willis環(huán)至大腦前、中動(dòng)脈主干完全閉塞而發(fā)生，頸動(dòng)脈狹窄程度較重，累及的血管較多。北曼哈頓研究(the northern Manhattan study，NOMAS)[10]指出，高tHcy水平與頸動(dòng)脈斑塊的形態(tài)和面積增加密切相關(guān)。羅國剛等[11]研究表明，血清Hcy水平隨頸動(dòng)脈粥樣硬化程度的加重呈明顯上升趨勢，而且血漿Hcy水平的增高與大血管粥樣硬化性腦梗死顯著相關(guān)。

3.2 Hcy水平與頸動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系頸動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊形成可能是在諸多腦梗死危險(xiǎn)因素協(xié)同作用下導(dǎo)致的。關(guān)于血漿Hcy的濃度與粥樣斑塊性質(zhì)間的關(guān)系，目前并無定論[12]，但國內(nèi)外研究顯示Hcy血漿濃度的增高可能是不穩(wěn)定斑塊形成的危險(xiǎn)因[11，13]，本研究顯示不穩(wěn)定斑塊組Hcy升高明顯高于穩(wěn)定斑塊組，提示Hcy血漿濃度的增高可能是不穩(wěn)定斑塊形成的危險(xiǎn)因素。血漿Hcy濃度的增高可通過加強(qiáng)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及細(xì)胞質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激活免疫反應(yīng)等多種機(jī)制損傷內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能，引起斑塊不穩(wěn)定。說明頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定破裂形成血栓在重度頸動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致的腦梗死中發(fā)揮了重要作用。

3.3 Hcy水平與梗死灶體積大小、神經(jīng)功能缺損程度的關(guān)系 本研究顯示Hcy水平與梗死灶體積大小、神經(jīng)功能缺損程度相關(guān)，梗死灶體積越大，Hcy水平越高，神經(jīng)功能缺損程度越重。這提示患者血清Hcy水平越高，病情越重，與梁晨等[14]研究一致。有研究報(bào)道Hcy水平升高與狹窄血管數(shù)量相關(guān)[15]，血漿Hcy水平越高，累及的血管越多，加速血管動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，促使動(dòng)脈血管管腔結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而局部血流速度減慢或發(fā)生渦流，啟動(dòng)血小板等促凝因子附壁、聚集，血管代償能力降低，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損程度加重。

總之，高Hcy水平與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的形成及發(fā)展有密切關(guān)系，這對于今后在腦梗死的治療和預(yù)防中有重要的意義。在對頸動(dòng)脈顱外段重度狹窄或閉塞引起的腦梗死治療過程中，重視維持體內(nèi)正常同型半胱氨酸濃度。VITATOPS研究組[16]對8 000名來自20個(gè)國家104個(gè)醫(yī)學(xué)中心的腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者進(jìn)行維生素B補(bǔ)充制劑(維生素B6、維生素B12、葉酸)的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)維生素B6、B12、葉酸混合制劑可以有效地降低腦卒中及TIA患者嚴(yán)重血管疾病的復(fù)發(fā)率。因此保證每日葉酸、維生素B6、B12的正常攝入量是維持體內(nèi)正常同型半胱氨酸濃度和降低腦卒中發(fā)病率、復(fù)發(fā)率及死亡率的重要措施，也是目前最簡單、最易實(shí)施的干預(yù)手段。

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Objective To investigate the relationship between homocysteine(Hcy)level and the occurrence and development of cerebral infarction caused by severe carotid stenosis or occlusion.Methods 75 sufferers with cerebral infarction caused by severe carotid extracranial stenosis or occlusion and 40 healthy controls were selected to detect their plasma Hcy level，and analyze the correlation between Hcy level and cerebral infarction，cerebral infarction local anatomical model，unstable carotid plaque，infarction size，and neurologic functional impairment.Results The Hcy level of the infarction group was significantly higher than that of the healthy controls；The Hcy level of regional infarction was significantly higher than that of the other four infarction patterns；The Hcy level of unstable plaque was significantly higher than that of stable plaque；The greater the infarction volumes，the higher the plasma Hcy level，and the severer the degree of neurologic functional impairment.Conclusion The level of plasma Hcy level is closely related to cerebral infarction caused by severe carotid stenosis or occlusion，and it is the risk factors and predictive factors for severity degree of cerebral infarction that supports specific infarction model.

Severe carotid extracranial stenosis or occlusion；Acute cerebral infarction；Hcy level

2016-04-28)

1005-619X(2016)07-0740-04

10.13517/j.cnki.ccm.2016.07.031

266071 山東省青島療養(yǎng)院(尚廣芹，姜積軍)；266003 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年科(王志宏)

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2013WS0193)