新型冠狀病毒肺炎42例臨床特征及糖皮質激素應用分析

蔣蕊,段燕,康偉霞,魏東光,吳玉枝,趙愛斌

新型冠狀病毒(SARS CoV-2)肺炎(COVID-19)疫情自暴發以來迅速席卷全球。針對新冠肺炎目前臨床尚無特效藥物，2020年2月16日，華中科技大學劉良教授團隊對1例新冠肺炎死亡病例進行尸體系統解剖，結果顯示肺部切面有大量黏稠液體[1]。此前由COVID-19 死者尸體穿刺取樣獲得的組織局部病理學改變提示，COVID-19病理特征與SARS和中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)冠狀病毒引起的病理特征非常類似[2]，在抗病毒藥物治療效果有限的前提下，奠定了糖皮質激素的重要性。本研究就新冠肺炎的臨床特點和糖皮質激素的治療情況進行回顧性分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2020年1月1日—3月8日山西醫科大學附屬肺科醫院(山西省新冠肺炎定點醫院)按照國家衛健委頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(第七版)》(以下簡稱《新冠肺炎診療方案》)中[3]，RT-PCR法檢測咽拭子新型冠狀病毒核酸陽性的確診新冠肺炎患者42例。有武漢旅行史22例(52.4%)，聚集性發病17例(40.5%)；男27例(64.3%)，女15例(35.7%)，年齡12～86(51.5±19.5)歲，<50歲22例(52.4%)；BMI(24.8±3.19)kg/m2；血壓105～172/65～101 mmHg；吸煙者4例(9.5%)；有高血壓病者18例(42.9%)，合并糖尿病者3例(7.1%)，合并心臟疾病(心律失常2例，冠心病1例)者3例(7.1%)；臨床表現為發熱29例(69.0%)，咳嗽13例(31.0%)，乏力9例(21.4%)，鼻塞、咽痛8例(19.0%)，呼吸困難 6例(14.3%)，肌肉酸痛4例(9.5%)，其他癥狀(腹瀉、意識障礙、頭痛各1例)3例(7.1%)。根據《新冠肺炎診療方案》分型標準將42例患者分為2組，其中重型、危重型24例為重型/危重型組，輕型、普通型18例為輕型/普通型組，2組臨床資料見表1。所有患者均康復出院。

1.2 治療方法 42例患者均按照《新冠肺炎診療方案》從入院第1天起給予口服那匹洛韋/利托那韋、阿比多爾，霧化吸入α-干擾素抗病毒，靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強龍，輝瑞制藥)1～2 mg·kg-1·d-1，重癥患者1例合并惡性腫瘤未使用糖皮質激素，輕型、普通型患者各1例未使用糖皮質激素。輕型、普通型患者給予鼻導管吸氧，重型患者予經鼻高流量氧療，危重型患者予無創呼吸機輔助通氣。

1.3 觀察指標 (1)收集不同臨床分型患者入院時臨床資料，包括流行病學史、影像學和血液生化資料；(2)分析比較2組糖皮質激素使用情況，包括使用患者比例、使用天數和累計使用量，以及獲益情況。

2 結 果

2.1 2組患者臨床資料和流行病學特征比較 重型/危重型組患者有臨床表現者較輕型/普通型組顯著增多(P<0.05)；2組患者在性別、年齡>50歲、BMI指數≥24 kg/m2、合并基礎疾病、吸煙史、旅行史及是否聚集性發病方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 2組患者血液生化指標比較 重型/危重型患者PO2、PCO2、淋巴細胞(L)、血磷(P)、血肌酐(SCr)較輕型/普通型者顯著降低(P<0.05)；C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、血丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血乳酸脫氫酶(LDH)較輕型/普通型患者顯著升高(P<0.05)；2組患者血pH、WBC、中性粒細胞(N)、血小板(PLT)、降鈣素原(PCT)、肌鈣蛋白I(cTnI)、血尿素氮(BUN)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌酸激酶(CK)、D-二聚體(D-D)比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 2組患者胸部CT影像學特點比較 2例輕型患者胸部CT正常，1例患者病情重未行胸部CT檢查。余所有患者中胸部CT表現為磨玻璃影(GGO)19例(48.7%)，混合型GGO 13例(33.3%)，實變15例(38.5%)，血管影增粗16例(41.0%)，牽拉性支氣管擴張征象16例(41.0%)，病灶位于胸膜下31例(79.5%)，胸膜增厚10例(25.6%)，雙肺改變者30例(76.9%)，其他改變(鈣化、網格樣變、胸腔積液、轉移性結節)4例(10.3%)，同時有3種以上變化者29例(74.4%)。重型/危重型患者胸部CT表現主要為雙肺病灶，輕型/普通型患者主要表現為單肺病灶，其余影像學特點比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3、圖1。

表1 2組患者基本臨床和流行病學特征比較 [例(%)]

表2 2組患者主要生化指標比較

2.4 2組患者重要時間節點比較 重型/危重型組患者發病到確診時間、影像學好轉>50%時間、病毒核酸轉陰天數、累計住院天數與輕型/普通型組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

2.5 2組患者使用甲強龍情況及其劑量與咽拭子新冠病毒核酸轉陰時間和影像學好轉>50%的時間相關性比較 重型/危重型組患者23例(95.8%)應用甲強龍，每例患者累計使用中位劑量760 mg；輕型/普通型組患者16例(88.9%)應用甲強龍，每例患者累計使用中位劑量480 mg,重型/危重型組患者甲強龍累計使用劑量與輕型/普通型組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。甲強龍累計使用劑量與咽拭子新冠病毒核酸轉陰時間無相關性(r=0.255，P=0.117)；與影像學好轉>50%的天數呈正相關(r=0.405，P=0.013)。

表3 2組患者胸部CT影像學特點比較 [例(%)]

注：A. 磨玻璃影； B.牽拉性支氣管擴張；C.血管影增粗；D.胸膜增厚粘連

表4 不同臨床分型患者重要時間截點比較

表5 不同臨床分型患者甲強龍使用情況 [M(Q1，Q3)]

3 討 論

冠狀病毒(CoV)為直徑80～120 nm的正鏈單股RNA病毒，在此次新型冠狀病毒發現之前，已有6種CoV 被證實可感染人類，其中急性呼吸系統綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)均在世界范圍內引起了嚴重急性呼吸道疾病的暴發，SARS-CoV2是一種新型冠狀病毒，是迄今為止發現的第7種可感染人類的冠狀病毒[4-5]。新冠肺炎的主要臨床特點為發熱和咳嗽，較少引起腹瀉，實驗室檢查外周血淋巴細胞減少，患者中女性占41.9%[6]。本研究也證實男性患者比例較高(64.3%)，肥胖體型更易感(64.3%)，臨床表現為發熱(69.0%)，咳嗽(13.0%)，乏力(21.4%)，鼻塞、咽痛(19.0%)，呼吸困難(14.3%)，肌肉酸痛(9.5%)，偶有腹瀉、意識障礙和頭痛，54.8%患者有2種以上臨床表現，16.7%為無癥狀者，且上述表現在輕型/普通型組和重型/危重型組無明顯差異。患者血淋巴細胞計數下降，且重型/危重型組較輕型/普通型組下降更明顯，說明淋巴細胞可預測新冠肺炎的嚴重程度，其機制目前尚不清楚，可能與炎性因子誘導激活T細胞凋亡有關[7]。本研究還發現危重癥患者中血磷明顯降低，有研究報道重癥肺炎中存在低磷血癥，考慮可能原因為疾病狀態下攝入不足、吸收障礙及排出過度等原因，具體機制尚不清楚[8]。本研究發現，新冠肺炎患者中血肌酐、BUN、降鈣素原、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、D-二聚體基本正常。

新冠肺炎的影像學表現類似SARS和MERS，表現為磨玻璃影、實變影、病變區血管影增粗，牽拉性支氣管擴張等，且病灶多位于胸膜下，無基礎疾病患者較少出現胸腔積液，重癥患者雙肺呈彌漫性病變，少數呈“白肺”[9-10]。本研究中患者胸部CT表現為GGO 占48.7%，混合型GGO占33.3%，實變占38.5%，血管影增粗占41.0%，牽拉性支氣管擴張占41.0%，胸膜增厚占25.6%，79.5%病灶位于胸膜下，76.9%為雙肺病變，重型/危重型組患者主要表現為雙肺病變，因此重型/危重型組患者PO2下降更顯著。早期識別典型影像學的特點可以做到早隔離、早診斷、早治療。

SARS-CoV主要通過血管緊張素轉化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)侵犯肺泡上皮細胞[11]。然而以ACE2為靶點的病毒還有NL63， NL63通常引起較輕的上呼吸道疾病，并發生地方性流行，而SARS-CoV引起嚴重下呼吸道疾病，病死率約為11%，說明受體并不是影響CoV感染嚴重程度的唯一因素，因此，該病的發病機制仍不清楚，在新冠肺炎的治療方面目前也沒有特效藥[12-14]。體外研究表明，洛匹那韋/利托那韋能夠抑制MERS-CoV和SARS-CoV的復制而發揮抗病毒作用，但治療時機、適合人群和治療效果，都還需要經臨床研究去探索和證實[15]。還有研究表明，洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾等抗病毒藥物療效并不確切，聯合用藥還可引起惡心、腹瀉、心律失常等不良反應[16-17]。鑒于此種情況，需要從其他角度入手進行治療，已有研究證實SARS和MERS中存在“炎性因子風暴”[18-19]，在新冠肺炎患者中同樣發現了IL-1β、IFN-γ等大量炎性因子，說明新冠肺炎發病機制可能與SARS、MERS類似，糖皮質激素可以抑制炎性因子風暴，但其使用還存在爭議，有研究顯示在SARS和MERS的治療中對病死率沒有影響，但卻延遲了病毒的清除時間[19]。在本研究中，筆者依據指南使用甲強龍1～2 mg·kg-1·d-1，通過比較甲強龍累計使用量與病毒核酸清除時間和影像學吸收>50%的時間，發現甲強龍累計使用量的大小與新冠病毒轉陰并無相關性(P>0.05)，說明糖皮質激素治療并不一定會影響病毒的轉陰時間。同時還發現甲強龍累計使用量與影像學吸收>50%的時間呈正相關(r=0.405，P=0.013)，說明使用劑量越大，病灶吸收所需的時間越長，因此，使用時還應把握用藥時機、時長。在本研究中2組患者均使用甲強龍治療，沒有陰性對照組，是否比未使用甲強龍患者獲益尚不清楚。

本研究并未發現基礎疾病與新冠肺炎的危重程度具有相關性，可能與研究為單中心回顧性研究，樣本量較小有關，希望對臨床工作具有一定的參考價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

蔣蕊：設計研究方案，實施研究過程，統計學分析，論文撰寫，論文修改；段燕、康偉霞、趙愛斌：資料搜集整理，分析試驗數據，論文審核;魏東光、吳玉枝：提出研究思路，實施研究過程