P38MAPK抑制劑SB203580對高糖誘導(dǎo)HK-2細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的影響

賈林，林智峰，馬莉，唐玉玲，楊銳，楊曉萍

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P38MAPK抑制劑SB203580對高糖誘導(dǎo)HK-2細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的影響

賈林，林智峰，馬莉，唐玉玲，楊銳，楊曉萍

摘要：目的探討不同濃度P38絲裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）抑制劑SB203580在高糖誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（TEMT）過程中的機(jī)制及其較佳作用濃度。方法體外培養(yǎng)人近端腎小管上皮細(xì)胞（HK-2）并分為對照組（5.5 mmol/L GS）、DMSO組（5.5 mmol/L GS+30 μmol/L SB203580等體積的DMSO）、高糖組（30 mmol/L GS），以及30 mmol/L GS+5、10、20、30 μmol/LSB203580處理的S5、S10、S20及S30組，干預(yù)48 h。四甲基偶氮唑藍(lán)（MTT）法檢測細(xì)胞增殖情況，計算半數(shù)抑制濃度（IC50）；選取對照組、高糖組、S30組，Western blot法檢測P38MAPK、P-P38MAPK及α-平滑肌肌動蛋白（SMA）的表達(dá)、免疫熒光法檢測α-SMA的表達(dá)。結(jié)果 （1）與對照組相比，DMSO對HK-2細(xì)胞增殖無顯著抑制作用（P＞0.05）；高糖組、S5組HK-2細(xì)胞增殖增多（P＜0.05）；S20、S30 組HK-2細(xì)胞增殖減少（P＜0.05）。與高糖組相比，S5、S10、S20、S30組細(xì)胞增殖均受到抑制（P＜0.05）。（2）與對照組相比，高糖組、S30組P-P38MAPK表達(dá)量增高（P＜0.05）。與高糖組相比，S30組P-P38MAPK的表達(dá)量降低（P＜0.05）。3組P38MAPK表達(dá)量無顯著差異（P＞0.05）。（3）與對照組相比，高糖組、S30組α-SMA表達(dá)量增高（P＜0.05）。與高糖組相比，S30組α-SMA表達(dá)量降低（P＜0.05）。結(jié)論30 mmol/L GS可以誘導(dǎo)HK-2細(xì)胞TEMT；30 μmol/L SB203580是抑制HK-2細(xì)胞TEMT的較佳抑制濃度，SB203580可能通過下調(diào)P-P38MAPK表達(dá)，從而抑制HK-2細(xì)胞增殖及胞漿中α-SMA的表達(dá)，延緩TEMT進(jìn)程。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎病；腎小管；上皮細(xì)胞；上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化；P38絲裂原活化蛋白激酶；SB203580

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病引發(fā)的微血管病變之一，與氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子表達(dá)異常等多種因素有關(guān)，可表現(xiàn)為炎癥介質(zhì)浸潤、腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化［1-2］。其中，腎間質(zhì)纖維化的主要病理特點(diǎn)是成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞（myofibroblast，MyoF）異常增生，細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）分泌過多，超過自身清除能力，導(dǎo)致ECM在腎間質(zhì)內(nèi)過度沉積。α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）是MyoF出現(xiàn)及腎小管上皮細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（TEMT）開始的標(biāo)志。新生MyoF 30%以上來源于TEMT［3］。因此，TEMT在DN病程發(fā)展中可能起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，P38絲裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）信號通路活化可加速TEMT的進(jìn)程［4］。SB203580是P38MAPK的抑制劑，已廣泛應(yīng)用于TEMT的研究中，但它的作用濃度及抑制效果尚少見相關(guān)報道。本研究旨在探討SB203580在30 mmol/L葡萄糖（Glucose，GS）誘導(dǎo)TEMT過程中的較佳作用濃度及其可能的作用機(jī)制。

1　材料與方法

1.1主要儀器和試劑xMark酶聯(lián)免疫檢測儀、XR+凝膠成像儀（BIO-RAD公司）、顯微鏡（OLYMPUS公司）、LSM 510 META共聚焦顯微鏡（ZEISS公司）。人近端腎小管上皮（HK-2）細(xì)胞（上海通派公司）、胎牛血清（FBS，BI公司）、DMEM（無糖）/F12培養(yǎng)基（Gibicol公司）、0.25%胰蛋白酶+ EDTA（Heclon公司）、SB203580（Calbiochem公司）、MTT（Solarbio公司）、二甲基亞砜（DMSO，上海前塵生物科技有限公司）、鼠抗人α-SMA抗體（博士德公司/abcam公司）、兔抗人P38MAPK抗體、兔抗人P-P38MAPK抗體（Cell Signaling公司）、多聚甲醛（博士德生物公司）、山羊血清（中杉金橋公司）。

1.2方法

1.2.1細(xì)胞培養(yǎng)及分組體外培養(yǎng)HK-2細(xì)胞，復(fù)蘇后用含10%FBS的DMEM（無糖）/F12培養(yǎng)液于5%CO2、37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，當(dāng)細(xì)胞融合度達(dá)75%～80%時，用0.25%胰蛋白酶+ EDTA消化，傳代培養(yǎng)，取第2～7代細(xì)胞用于實驗。HK-2依處理方式的不同分為7組：對照組（5.5 mmol/L GS）、DMSO組（5.5 mmol/L GS+30 μmol/L SB203580等體積的DMSO）、高糖組（30 mmol/L GS）、S5組（30 mmol/L GS+5 μmol/L SB203580）、S10組（30 mmol/L GS+10 μmol/L SB203580）、S20組（30 mmol/L GS+20 μmol/L SB203580）、S30組（30 mmol/L GS+30 μmol/L SB203580），干預(yù)48 h。倒置相差顯微鏡下觀察各組細(xì)胞形態(tài)。

1.2.2MTT法檢測HK-2細(xì)胞增殖收集對數(shù)生長期HK-2細(xì)胞并接種于96孔板內(nèi)，每孔加入100 μL細(xì)胞懸液，將待測細(xì)胞密度調(diào)至2 000個/孔，邊緣孔用無菌PBS填充；次日，待細(xì)胞貼壁后吸出培養(yǎng)基，PBS洗1次后，加入DMEM/F12同步化12 h，按1.2.1分組并加入不同濃度SB203580，每組9個復(fù)孔；48 h后PBS洗1次，每孔加入100 μL完全培養(yǎng)基及20 μL 5 g/L MTT溶液，設(shè)置空白調(diào)零孔（只加完全培養(yǎng)基及MTT），避光孵育4 h后，小心吸去孔內(nèi)培養(yǎng)液；每孔加入150 μL二甲基亞砜，酶標(biāo)儀中低速振蕩3次，每次3 min，使結(jié)晶物充分溶解。在酶聯(lián)免疫檢測儀490 nm處測量各孔光密度（OD）值；實驗重復(fù)3次，計算抑制率（IR）=［OD高糖組-ODSB203580組］/ OD高糖組×100%，計算半數(shù)抑制濃度（IC50）［5］。

1.2.3Western blot檢測 HK-2細(xì)胞中 P38MAPK、PP38MAPK、α-SMA的表達(dá)設(shè)對照組、高糖組及S30組。取對數(shù)期細(xì)胞種板，按上述分組加藥，干預(yù)48 h后冰上裂解并收集細(xì)胞，4℃12 000 r/min離心25 min，提取蛋白，BCA試劑盒測蛋白濃度，配平后加入 5×loading buffer，混勻后100℃8 min煮沸，使蛋白變性，上樣電泳，聚偏二氟乙烯（PVDF）膜轉(zhuǎn)膜，5%脫脂奶粉或BSA室溫封閉2 h，兔抗人單克隆P38MAPK、P-P38MAPK抗體（1∶1 000）或鼠抗人單克隆α-SMA抗體（1∶500）、β-actin抗體（1∶1 000）4℃孵育過夜，二抗（1∶20 000）室溫孵育2 h，暗室曝光，凝膠成像和Gel-Pro analyzer分析系統(tǒng)進(jìn)行灰度分析。

1.2.4免疫熒光法檢測HK-2細(xì)胞中α-SMA的表達(dá)設(shè)置對照組、高糖組及S30組。取對數(shù)期細(xì)胞，每孔加入100 μL細(xì)胞懸液，接種于置有無菌玻片的6孔板中爬片，細(xì)胞數(shù)約8 000個/張，按上述分組加藥干預(yù)48 h。PBS洗3次后用4%多聚甲醛固定15 min，10%山羊血清室溫封閉30 min，滴加鼠抗人單克隆α-SMA抗體（1∶50），4℃孵育過夜，F(xiàn)ITC標(biāo)記抗小鼠IgG（1∶100）室溫孵育1.5 h，于藍(lán)色激發(fā)光（綠光）下觀察熒光強(qiáng)度。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，多組間比較用單因素方差分析，組間多重比較用LSD-t法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1HK-2細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察對照組HK-2細(xì)胞呈鵝卵石狀，細(xì)胞呈現(xiàn)卵圓形、多邊形，胞核居中，呈島嶼狀、簇狀生長，細(xì)胞間連接緊密；DMSO組較對照組無顯著差異；高糖組細(xì)胞逐漸向長橢圓形、長梭形轉(zhuǎn)變，生長較前松散；加入SB203580處理48 h后，細(xì)胞生長較前緩慢，胞體略增大，胞漿中可見凋亡小體，且隨著SB203580濃度上升，胞漿中凋亡小體數(shù)量呈現(xiàn)遞增趨勢，見圖1。

2.2HK-2細(xì)胞增殖結(jié)果比較與對照組相比，DMSO組、S10組HK-2細(xì)胞增殖不明顯（P＞0.05）；高糖組、S5組HK-2細(xì)胞增殖明顯（P＜0.05）；S20、S30組HK-2細(xì)胞增殖顯著被抑制（P＜0.05）。與高糖組相比，S5、S10、S20、S30組OD值均下降（P＜0.05），細(xì)胞數(shù)目明顯減少，見表1。SB203580 IC50為29～36 μmol/L。

Tab.1　Comparison of OD value and inhibitory rate of HK-2 cells between seven groups表1　各組HK-2細(xì)胞OD值及抑制率比較　（n=9，x±s）

2.3HK-2細(xì)胞中P38MAPK、P-P38MAPK表達(dá)對照組、高糖組、S30組P38MAPK/β-actin灰度值比值分別為0.900±0.182、0.909±0.121及0.921±0.173（F=1.638，P＞0.05）。P-P38MAPK/β-actin分別為0.123±0.066、0.629±0.193及0.235±0.095（F=1 057.744，P＜0.05），其中，與對照組相比，高糖組、S30組P-P38MAPK條帶變粗變深，P-P38MAPK蛋白表達(dá)增多；與高糖組相比，S30組P-P38MAPK蛋白表達(dá)量降低，見圖2。

Fig.2　Expressions of P38MAPK and P-P38MAPK of HK-2 cells detected by Western blot assay圖2　Western blot法檢測各組HK-2中細(xì)胞P38MAPK、P-P38MAPK的表達(dá)

2.4HK-2細(xì)胞α-SMA表達(dá)結(jié)果比較對照組、高糖組、S30組α-SMA熒光強(qiáng)度分別為11.314±0.732、63.914±3.691及 23.082±2.123（F=612.424，P＜0.05），其中高糖組、S30組較對照組增強(qiáng)；與高糖組相比，S30組熒光強(qiáng)度減弱（P＜0.05）。Western blot結(jié)果示α-SMA表達(dá)量分別為0.091±0.013、0.334± 0.033及0.167±0.078（F=106.718，P＜0.05），其趨勢與免疫熒光法結(jié)果基本一致，見圖3、4。

Fig.3　The expression of α-SMA of HK-2 cells in three groups圖3　SB203580干預(yù)48 h后各組HK-2細(xì)胞中α-SMA的表達(dá)（×630）

Fig.4　The expression of α-SMA of HK-2 cells detected by Western blot assay圖4　Western blot法檢測各組HK-2細(xì)胞α-SMA的表達(dá)

3　討論

腎小管上皮細(xì)胞是一種穩(wěn)定細(xì)胞，生理情況下增殖不明顯，只有在受到損傷等刺激時，才表現(xiàn)出較強(qiáng)的再生能力。在DN病程發(fā)展過程中，腎小管上皮細(xì)胞在高糖刺激下出現(xiàn)TEMT，其特征為腎小管上皮細(xì)胞原有表型特征喪失，出現(xiàn)MyoF表型［4］。同時，研究還發(fā)現(xiàn)，α-SMA表達(dá)量與TEMT嚴(yán)重程度密切相關(guān)［6］。本研究MTT結(jié)果顯示，高糖組HK-2細(xì)胞增殖率高于對照組；同時高糖組α-SMA表達(dá)量較對照組顯著升高，證實了30 mmol/L GS作用48 h可以使HK-2細(xì)胞TEMT，此結(jié)果與Lyu等［7］研究一致。因此，有效抑制HK-2細(xì)胞增殖對于有效減少HK-2細(xì)胞中α-SMA的表達(dá)及TEMT至關(guān)重要。

P38MAPK是MAPKs家族成員之一，主要存在于真核細(xì)胞中，是一種高度保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模塊，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、遷移及炎癥等作用［8］。Huang等［9］研究表明，通過調(diào)節(jié)P38MAPK信號通路中的P-P38MAPK、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β等重要信號分子，抑制P38MAPK的活化，可改善DN病程中腎臟的炎性病變。因此，P38MAPK信號通路在DN過程中發(fā)揮著重要的作用，有效抑制P38MAPK可能延緩TEMT的進(jìn)程。SB203580是一類吡啶咪唑類化合物，為 P38MAPK的特異性抑制劑。SB203580可以通透細(xì)胞并抑制P38MAPK，從而抑制后續(xù)MAP激酶活化蛋白激酶（MAPKAPK）-2和MAPKAPK-3的活化，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［10］。本實驗結(jié)果顯示，與高糖組相比，加入5、10、20、30 μmol/L 的SB203580，HK-2細(xì)胞增殖抑制率分別為6.5%、16.6%、29.8%、46.0%，證實在TEMT過程中，隨著SB203580濃度逐漸增加，細(xì)胞增殖抑制率逐漸升高；而DMSO是SB203580的溶劑，具有細(xì)胞毒性，對照組和DMSO組細(xì)胞增殖差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示與30 μmol/L SB203580溶液等體積的DMSO對HK-2細(xì)胞增殖無顯著抑制作用，該抑制效果與DMSO無關(guān)。同時，與高糖組相比，S30組P38MAPK表達(dá)無顯著變化，P-P38MAPK表達(dá)量下降，證實SB203580可以抑制P38MAPK磷酸化，并且不改變P38MAPK總蛋白表達(dá)量，與Shi等［11］研究結(jié)果相近。

IC50常用于衡量藥物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力。在不同細(xì)胞種屬間或同種細(xì)胞不同信號通路中，SB203580的IC50不盡相同，該差異可能與細(xì)胞種類、培養(yǎng)環(huán)境、細(xì)胞生長狀態(tài)及藥物生產(chǎn)廠家不同直接相關(guān)［5，12］。外源性的MTT可以使活細(xì)胞中的琥珀酸脫氫酶還原為可溶于DMSO的紫色結(jié)晶甲瓉（formazan），并沉積在細(xì)胞中，因此，可以通過測量OD值評估細(xì)胞增殖情況。本實驗結(jié)果示30 μmol/L SB203580干預(yù)48 h，HK-2細(xì)胞增殖抑制率約為50%，S30組較高糖組熒光強(qiáng)度減弱，α-SMA表達(dá)量降低，提示30 μmol/L SB203580不僅可以有效抑制TEMT過程中P-P38MAPK的表達(dá)，同時也可使α-SMA的蛋白表達(dá)量降低，證實30 mmol/L SB203580可以抑制TEMT過程中α-SMA的表達(dá)，延緩TEMT進(jìn)程。然而S30組中α-SMA表達(dá)量仍高于對照組，提示除P38MAPK信號通路外，可能尚有多條信號通路參與TEMT過程；亦可能與30 μmol/L SB203580尚不能完全阻斷P38MAPK信號通路有關(guān)。

綜上所述，30 mmol/L GS可以誘導(dǎo)HK-2細(xì)胞TEMT；30 μmol/L SB203580可以使TEMT過程中約50%HK-2細(xì)胞增殖受到抑制，是TEMT過程中的較佳抑制濃度；30 μmol/L SB203580可能通過部分下調(diào)P-P38MAPK表達(dá)，繼而抑制HK-2細(xì)胞增殖及胞漿中α-SMA的表達(dá)，延緩HK-2細(xì)胞TEMT的進(jìn)程。

（圖1見插頁）

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（2015-07-07收稿2015-10-16修回）

（本文編輯陸榮展）

The effects of P38MAPK inhibitor SB203580 on TEMT of HK-2 cells

JIA Lin，LIN Zhifeng，MA Li，TANG Yuling，YANG Rui，YANG Xiaoping
Division of Nephrology，the First Affiliated Hospital，College of Medicine，Shihezi University，Shihezi 832008，China；Corresponding AuthorE-mail:sbkyxp@163.com

Abstract：ObjectiveTo observe the effects of different concentrations of SB203580，the inhibitor of P38MAPK，in process of high glucose（GS）-induced renal tubular epithelial-myofibroblast transdifferentiation（TEMT）.MethodsThe cultured human renal tubular epithelial cells（HK-2）were divided into control group（5.5 mmol/L GS），GS（30 mmol/L GS）group and different concentrations of SB203580（30 mmol/L GS+5，10，20 and 30 μmol/L SB203580）groups.The treatments were for 48 hours.MTT assay was used to observe cell proliferation.The median inhibitingconcentration（IC50）was calculated.Western blot assay was used to detect the expressions of P38MAPK，P-P38MAPK and α-smooth muscle actin（α-SMA）in control group，high-glucose group and S30 group.The expression of α-SMA was also detected by the method of immunofluorescence.Results1.Compared with control group，there was no significant inhitory effect on proliferation rate in DMSO group（P＞0.05）.There were increased HK-2 cells in high glucose group and S5group（P＜0.05）.Proliferation rates were significantly decreased in S20 and S30 groups（P＜0.05）.Compared with high glucose group，the proliferation rates of HK-2 cells were inhibited in S5，S10，S20 and S30 groups（P＜0.05）.2.The expression of P-P38MAPK was significantly higher in high glucose group and S30 group than that of control group（P＜0.05）.Compared with high glucose group，the expression of P-P38MAPK was significantly decreased in S30 group（P＜0.05），whereas no significant difference in the expression of P38MAPK between the two groups（P＞0.05）.3.Compared with control group，the expression of α-SMA was significantly increased in high glucose group and S30 group（P＜0.05）.Compared with high glucose group，the expression of α-SMA was significantly decreased in S30 group（P＜0.05）.ConclusionThe 30 mmol/L GS can lead to TEMT in HK-2 cells.The more suitable inhibitory concentration of SB203580 in the process of TEMT is 30μmol/L.SB203580 can slowdown the process of TEMT by inhibiting P38MAPK activation and inhibiting proliferation and the expression of α-SAM s of HK-2 cells.

Key words:diabetic nephropathy；kidney tubules；epithelial cells；epithelial-mesenchymaltransition；P38MAPK；SB203580

中圖分類號：R692

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.11958/20150004

基金項目：石河子大學(xué)科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計劃基金資助項目（2013ZRKXYQ-YD16）

作者單位：石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科（郵編832008）

作者簡介：賈林（1989），女，碩士在讀，主要從事腎小管疾病研究

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