常用靜脈麻醉藥物在下肢缺血/再灌注損傷防治中的研究進展

周曉奇 原大江 王利利

[摘要] 下肢缺血/再灌注損傷是臨床常見的病理過程，其損傷機制主要包括氧自由基的釋放、細胞內鈣離子超載，白細胞的作用和微循環障礙。研究報道指出，常用的靜脈麻醉類藥物如鎮靜催眠類、阿片類藥物和非甾體抗炎類藥物對下肢缺血/再灌注損傷均有一定的保護作用，其機制主要是通過藥物自身的抗氧化作用、減少氧自由基的生成、抑制炎癥因子的合成和釋放等。本文針對缺血/再灌注損傷的相關機制及對肢體缺血/再灌注損傷具有保護作用的常用的靜脈麻醉類藥進行了概括總結，旨在為臨床用藥提供新的指導。

[關鍵詞] 下肢缺血/再灌注損傷；麻醉藥物；鎮靜催眠藥；阿片藥；非甾體抗炎類藥

[中圖分類號] R971+.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）03（a）-0014-04

[Abstract] Lower limb ischemia/reperfusion injury is a common pathological process in clinical.The injury mechanism mainly includes releasing of oxygen free radicals， intracellular calcium overload，the role of white cell and microcirculation disturbance.Some research reports that commonly used intravenous anesthesia drugs liking sedative hypnotic，opioids and non-steroidal anti-inflammatory drug have protection role in lower limb ischemia/reperfusion injury.The mechanism mainly includes antioxidant effect of the drug itself，reducing the generation of oxygen free radicals and inhibiting synthesis and release of inflammatory factors.This paper summarizes the related mechanism of lower limb ischemia/reperfusion injury and commonly used intravenous anesthesia drugs that have protection role in lower limb ischemia/reperfusion injury and is aim to provide new guidance for clinical.

[Key words] Lower limb ischemia/reperfusion injury；Anesthesia drugs；Sedative hypnotic；Non-steroidal anti-inflammatory drug

臨床工作中，下肢各類骨科手術常應用止血帶，因其可減少手術的出血、提供清晰的術野，但其也可引起下肢缺血/再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI），嚴重時不僅損傷肢體局部組織、導致骨骼肌的纖維化、攣縮甚至肢體壞死，同時再灌注后大量氧自由基合成釋放、炎癥細胞激活、過量炎癥因子的釋放等可引起遠隔器官的損害，甚至發生多器官功能衰竭[1]，因此減輕止血帶誘發的下肢IRI具有重要意義，本文旨在肢體IRI的機制和常用的靜脈麻醉類藥物對肢體IRI的保護作用研究進展進行綜述。

1 肢體IRI機制

IRI是指缺血組織恢復血液灌注后，細胞代謝障礙及結構破壞不但未減輕反而損傷加重的現象。缺血/再灌注損傷機制尚未完全明確，目前關于IRI機制主要包括如下。

1.1 氧自由基

組織缺血/再灌注時，通過黃嘌呤氧化增加、兒茶酚胺氧化增強、中性粒細胞呼吸爆發等使氧自由基的生成增多，氧自由基通過生物膜的脂質過氧化增強使膜結構破壞、膜蛋白功能受到抑制、線粒體功能受損、DNA斷裂和染色體畸變、蛋白變性和酶活性降低。丙二醛（MDA）是膜脂過氧化的重要產物，可通過測定MDA反映氧自由基對組織的損傷程度[2]。

1.2 鈣超載

缺血/再灌注時細胞膜對鈣離子的通透性增加，ATP依賴性鈣泵功能失活及鈉鈣交換蛋白反向轉運加強等促使鈣離子大量進入細胞內，導致細胞內鈣離子發生超載。細胞內高鈣促使黃嘌呤氧化增加產生大量氧自由基，同時導致線粒體功能障礙，能量生成減少，另外細胞內高鈣可激活鈣依賴性生物酶，導致細胞結構受損，甚至細胞死亡。膜磷脂被降解產生大量花生四烯酸代謝產物，同時細胞內高鈣促使黃嘌呤氧化增加產生大量的氧自由基，加重細胞損傷，另外細胞內高鈣可導致線粒體功能障礙，最終導致細胞死亡。

1.3 白細胞

缺血/再灌注可引起白細胞的激活、趨化，白細胞與血管內皮細胞黏附堵塞毛細血管，形成無復流現象，加重組織缺血缺氧[3]，中性粒細胞和氧自由基的代謝產物是骨骼肌IRI的重要因素[4]，再灌注時，在趨化因子作用下大量白細胞向缺血組織游走、聚集、活化，同時活化的白細胞可通過呼吸爆發釋放大量的氧自由基，加重再灌注組織的損傷。

1.4 微循環障礙

缺氧時，血管內皮細胞和組織細胞的通透性增強，再灌注后內皮細胞和間質腫脹，增多活化的白細胞在粘附分子的作用下堵塞微循環血管，在細胞因子和P-選擇素的作用下，大量血小板在缺血組織中聚集粘附，形成血小板栓子，加重組織無復流現象。

2 麻醉藥物在下肢缺血/再灌注防治中的研究

下肢手術患者常規接受麻醉，有關麻醉藥物在IRI中的保護有大量研究，其在下肢IRI的預防和治療中的作用機制包括：①藥物本身的抗氧化作用；②減少氧自由基的生成；③清除氧自由基；④抑制炎癥因子的合成和釋放等。常用的靜脈麻醉藥物主要分為：靜脈麻醉類、阿片類和非甾體抗炎類。

2.1 常用靜脈麻醉類藥物

2.1.1 咪達唑侖 常用的鎮靜催眠類藥物，具有良好的抗焦慮、鎮靜和催眠作用，臨床常用于麻醉誘導和手術時的鎮靜。Ghori等[5]研究發現，咪達唑侖可抑制中性粒細胞MAPK信號轉導通路的激活，減少缺血/再灌注后細胞表面粘附分子CD11b/CD18的表達，還可抑制中性粒細胞，減少呼吸爆發引起的大量氧自由基生成[6]，體外研究表明咪達唑侖本身具有抗氧化的作用[7]。

2.1.2 丙泊酚 臨床應用最廣的靜脈麻醉藥物，化學結構類似于維生素E，可抑制氧自由基的產生，對IRI有預防和治療作用。國外研究[8-9]表明丙泊酚可降低下肢IRI的損傷作用，主要是通過減少氧自由基的生成、滅活氧自由基、抑制脂質過氧化反應、降低組織氧耗、調節細胞內鈣離子的平衡，同時還可以保護血管內皮細胞，減輕其損傷，丙泊酚還可通過抑制細胞凋亡來減輕下肢缺血/再灌注對遠隔器官的影響，因此可產生良好的器官保護效應。

2.1.3 右美托咪定 高度選擇性的α2受體激動劑，具有良好的鎮靜、催眠、鎮痛和抑制交感神經的作用，用于手術病人和ICU病人的鎮靜。報道顯示[10]，右美托咪定可通過影響基因的表達、離子通道的激活、遞質的釋放和調節炎癥過程及細胞的凋亡等多種機制，對各類器官的IRI具有保護效應。阮孝國等[11]研究發現，右美托咪定可降低止血帶誘發IRI后患者血清中MDA和TNF-α水平，可能機制是通過激動α2受體，抑制去甲腎上腺素釋放，降低血漿中的兒茶酚胺，減少兒茶酚胺代謝產生的氧自由基；另外還通過激活膽堿能神經通路抑制細胞因子的產生，從而產生抗炎作用[12]。右美托咪定還可減輕下肢缺血/再灌注導致的肺損傷，可能是通過下調Toll樣受體4的表達，使IL-6，IL-8和TNF-α生成減少[13]，進而減輕下肢缺血/再灌注導致的肺損傷。

2.1.4 依托咪酯 常用的靜脈麻醉藥物，常作為麻醉誘導藥物。研究發現[14]，與單純缺血/再灌注組比較，依托咪酯可顯著降低肢體缺血/再灌注后MDA水平，表明其可抑制氧化應激，減輕下肢IRI。研究發現，大鼠腦缺血/再灌注時，依托咪酯可顯著降低腦細胞凋亡，抗凋亡相關基因Bcl-2表達明顯增高，凋亡相關基因Bax下調，Bcl-2/Bax升高，提示依托咪酯可有效地抑制缺血/再灌注后的細胞凋亡。

2.2 常用的阿片類藥物

阿片類藥物是一類可通過激動阿片受體產生良好的鎮痛作用及其他具有鎮痛作用的藥物，常用于手術患者的手術和術后鎮痛，阿片受體主要分為μ、δ、κ和σ四種類型，廣泛分布于人體各組織。關于阿片類藥物在下肢缺血/再灌注研究較少，現就阿片類藥物對下肢缺血/再灌注的進展報道。

2.2.1 芬太尼 經典的阿片受體激動劑，通過激動μ受體產生良好的鎮痛作用，其在下肢的缺血/再灌注中研究較少。在兔的心肌缺血/再灌注模型中[15]，芬太尼可有效地降低缺血/再灌注后TNF-α、IL-6的產生，可能機制為芬太尼作用于單核細胞膜上的μ受體，通過一系列胞內機制使細胞內cAMP濃度下降，抑制IL-6的合成和釋放，對TNF-α抑制作用與其刺激抗炎介質IL-10的合成和釋放有關。

2.2.2 舒芬太尼 孫曉峰等[16]在動物研究中發現，舒芬太尼預處理可以減輕肢體缺血/再灌注后對肺臟損傷，機制可能是通過抑制NF-κB的激活，與減少中性粒細胞趨化因子介導的中性粒細胞聚集有關。王學平等[17]研究發現，舒芬太尼術中應用對肢體IRI無保護作用，而術后應用可減輕其損傷，可能是舒芬太尼術后鎮痛可以有效緩解再灌注血管的痙攣，改善局部血液循環，從而減輕再灌注損傷。

2.2.3 瑞芬太尼 徐陽等[18]研究發現，瑞芬太尼可減輕上肢手術止血帶致缺血/再灌注后CK、LDH、AST的升高，可能是瑞芬太尼抑制交感神經興奮，減少去甲腎上腺素的釋放，同時激活內源性抗損傷物質，維持微循環血管壁的完整性。楊祿坤等[19]研究顯示，下肢IRI后腎小管壞死嚴重，腎小管上皮細胞脫落，腎小管腔堵塞，細胞凋亡指數明顯增高，同時血清肌酐和尿素氮的含量及炎癥因子TNF-α和IL-6明顯升高，瑞芬太尼可有效地改善下肢缺血/再灌注后的腎組織損傷，減少細胞凋亡，降低炎癥因子的含量，其腎保護機制可能與其抑制炎癥和細胞凋亡有關。

2.2.4 噴他佐辛 人工合成的阿片受體激動-拮抗劑，主要激動κ受體，大劑量時激動σ受體，對μ受體具有拮抗作用，常用于手術后鎮痛。研究發現[20]，在脂多糖介導的視網膜小膠質細胞炎癥模型上，噴他佐辛可通過激動小神經膠質細胞上的σ1受體，使活性氧的生成減少，TNF-α和IL-10下降，同時減少單核細胞趨化蛋白1的合成，其機制可能是通過抑制細胞內的ERK和JNK信號轉導通路產生良好的抗炎作用，但骨骼肌是否具有σ受體，且是否具有同樣的抗炎作用，尚未可知。

2.2.5 曲馬多 非阿片類中樞性鎮痛藥，對μ受體有較弱的激動效應，常用于術后、創傷和晚期癌癥病人鎮痛。Takhtfooladi等[21]在動物研究中發現，曲馬多可有效地降低肢體缺血/再灌注后血清中的MDA，同時再灌注骨骼肌組織中SOD、GSH、CAT的含量明顯增多，另外曲馬多組的血氣分析顯示PO2、HCO3水平明顯高于缺血/再灌注組，說明曲馬多對下肢缺血/再灌注肺組織具有保護作用[22]，曲馬多對下肢缺血/再灌注后的心肌損傷同樣具有保護作用[23]。

2.3 非甾體抗炎類藥物

2.3.1 氟比洛芬酯 唯一具有靶向性的非甾體抗炎類鎮痛藥物，可靶向聚集于手術切口和炎癥部位，通過抑制環氧化酶，阻斷花生四烯酸代謝，抑制炎性介質的合成[24]。樓瑩瑩等[25]研究顯示，氟比洛芬酯用于下肢缺血/再灌注，可有效抑制MDA、SOD、TNF-α、IL-6、IL-8的濃度，提示氟比洛芬酯可減輕下肢IRI。

2.3.2 帕瑞昔布鈉 環氧合酶-2特異性抑制劑，具有強大的抗炎鎮痛作用。時飛等[26]研究發現，帕瑞昔布鈉術前應用于下肢缺血/再灌注患者能夠有效地降低炎癥因子TNF-α、IL-6和IL-8的生成，同時能夠有效地抑制下肢術后疼痛。

3 小結

綜上所述，麻醉藥物可通過減少氧自由基的合成、抑制炎癥因子的合成和釋放等多種機制對下肢IRI起到良好的保護作用，但部分研究停留在動物實驗階段，而且其內在機制尚不十分明確，期待更多后續研究，為麻醉藥物對下肢IRI預防和治療提供更多證據支持。

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（收稿日期：2015-12-28 本文編輯：顧雪菲）