FOLFOX和FOLFIRI方案用于大腸黏液腺癌輔助化療的比較

劉山孟令新張可秦朝陽王剛平孟芹丁兆軍

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FOLFOX和FOLFIRI方案用于大腸黏液腺癌輔助化療的比較

劉山1孟令新1張可1秦朝陽2王剛平3孟芹1丁兆軍1

【摘要】目的 探討FOLFOX及FOLFIRI方案在大腸黏液腺癌術(shù)后輔助化療中的療效差異。方法 將40例術(shù)后病理證實為大腸黏液腺癌患者隨機分為2組，實驗組應(yīng)用FOLFIRI方案化療，對照組應(yīng)用FOLFOX方案化療。比較兩組的無進展生存時間（progression free survival，PFS），并應(yīng)用Kaplan-Meier法進行生存率統(tǒng)計分析。結(jié)果 FOLFOX組的中位PFS為13個月，F(xiàn)OLFIRI組的中位PFS為18個月。FOLFIRI方案組PFS比FOLFOX方案組PFS長5個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.294，P=0.038）。結(jié)論 對于大腸黏液腺癌，術(shù)后應(yīng)用FOLFIRI方案化療比FOLFOX方案可延長PFS。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸腫瘤； 治療； 粘液腺癌； 輔助化療

作者單位：276826，1日照市人民醫(yī)院腫瘤科；2胃腸外科；3病理科

大腸黏液腺癌是大腸癌的一種特殊病理類型，與高分化、中-低分化腺癌相比有著不同病理學(xué)特征和分子靶標(biāo)標(biāo)記［1］。對于大腸黏液腺癌的治療目前尚無特殊的治療方法，與其它類型的大腸癌一樣，臨床上往往行以手術(shù)切除為主的綜合治療［2-3］。為探討大腸粘液腺癌術(shù)后輔助治療的最佳方法，筆者通過前瞻性的隨機對照研究比較了FOLFOX及FOLFIRI方案在大腸黏液腺癌術(shù)后輔助化療中的療效差異，希望探尋一種能延長生存的術(shù)后最佳化療方案，現(xiàn)報道如下。

資料及方法

一、一般資料

收集我院2010年1月至2014年1月診治的40例經(jīng)術(shù)后病理證實的大腸黏液腺癌患者40例，其中男性29例，平均年齡56(42～73)歲，女性11例，平均年齡59(48～69)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：1.年齡32～72歲；2.有盆腔強化CT、電子腸鏡活檢病理和/或術(shù)后病理證實為粘液腺癌；3.臨床病理分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅱ、Ⅲ期的結(jié)直腸癌患者；4.KPS≥70分；5.無放化療禁忌證，無主要器官的功能障礙，血常規(guī)、肝腎功能及心肺功能基本正常；6.預(yù)計生存期＞6個月。40例粘液腺癌患者隨機分為2組，每組各20人，實驗組應(yīng)用FOLFIRI方案化療，對照組應(yīng)用FOLFOX方案化療。

二、治療方法

實驗組和對照組分別行FOLFIRI和FOLFOX方案化療。對于直腸粘液腺癌患者化療結(jié)束行盆腔三維適形放療DT 50 Gy/25 F。觀察化療后兩組的PFS，比較兩組的PFS。化療期間常規(guī)靜脈應(yīng)用昂丹司瓊、胃復(fù)安等藥物止吐治療，對癥處理化療副作用。每周檢查血常規(guī)、心電圖2次，每周期前后行肝腎功能及盆腔CT、腹部B超檢查，必要時行MRI及全身骨掃描，連續(xù)2個周期評價療效。

（一）化療方案

對照組應(yīng)用FOLFOX方案化療6周期，F(xiàn)OLFOX方案用藥：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注4 h，d1；CF：300 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1；5-FU：500 mg于CF滴完后靜脈推注，5-FU：2.4 g/m2持續(xù)靜脈滴注48 h，每2 wk重復(fù)1次，28 d為一個周期。實驗組應(yīng)用FOLFIRI方案化療6周期，F(xiàn)OLFIRI方案用藥：伊立替康（CPT-11）：125 mg/m2，d1，CF：200 mg/m2，d1～d2，5-FU：400 mg/m2靜脈推注及5-FU：600 mg/m2，22 h連續(xù)輸注d1～d2，每2 wk重復(fù)一次，28 d為1個周期。

方案一：測區(qū)邊界不進行加密布設(shè)像控，測區(qū)邊界旁向方向隔2至3條航線布設(shè)一個像控點，航向方向隔6至7條基線布設(shè)一個像控點。測區(qū)內(nèi)按航帶逐條布設(shè)像控點，因受到地形條件的限制的特殊區(qū)域，間隔6條基線布設(shè)一個像控點，像控點間間隔最大不超過7條基線。

（二）直腸癌放療方法

1.放療射線能量：直線加速器6MV-X線，美國Varian Clinac23 Ex直線加速器（內(nèi)置 120葉多葉光柵及實時影像驗證系統(tǒng)）；2.體位固定及CT掃描：患者仰臥位，雙手置于頭頂，使用定位架及體模固定患者體位，CT增強薄層掃描，層距3 mm，從膈肌水平至股骨大轉(zhuǎn)子下3 cm；3.靶區(qū)和危及器官的勾畫：臨床醫(yī)師勾畫感興趣器官和危及器官，靶區(qū)由兩名以上主治醫(yī)師確認(rèn)后再執(zhí)行。通過治療計劃系統(tǒng)勾畫靶區(qū)及危及器官，CTV為直腸癌術(shù)后瘤床、直腸系膜、髂內(nèi)淋巴結(jié)及部分閉孔淋巴結(jié)、骶前淋巴結(jié)引流區(qū)，CTV外放0.5 cm為PTV，勾畫完畢后輸入處方劑量PTV 2.0 Gy/F，總劑量為50 Gy，脊髓0體積劑量＜45 Gy；4.計劃設(shè)計：采用Masterplan調(diào)強治療計劃系統(tǒng)逆向設(shè)計5～7個共面野，并在射線路徑上對不均勻組織進行矯正，以95%等劑量曲線覆蓋PTV，且靶區(qū)內(nèi)部劑量差異±5%，通過劑量體積直方圖進行（DVH）優(yōu)化治療計劃，正常組織符合處方要求為滿意標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)放療計劃后傳送至Varian Ex 23直線加速器，安排患者每周一至周五接受放療。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計，采用χ2檢驗分析，應(yīng)用Kaplan-Meier法進行生存率分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組臨床病例資料構(gòu)成

兩組的男女比例、病理分期、直腸癌及結(jié)腸癌所占的比例如表1。經(jīng)卡方檢驗兩組臨床病例資料構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組病例資料構(gòu)成比表

二、兩組方案療效比較

實驗組和對照組患者經(jīng)化療、放療后結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOX組的中位PFS為13個月，F(xiàn)OLFIRI組的中位PFS為18個月，χ2=4.294，P=0.038。FOLFIRI方案組的PFS比FOLFOX方案組的PFS 長5個月。從生存曲線上可以發(fā)現(xiàn)，在治療后18個月內(nèi)，兩組曲線明顯分離，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組40例病人無進展生存時間如表2，生存曲線見圖1。

討 論

表2 兩組大腸黏液腺癌患者無進展生存時間表（月）

圖1 兩組患者無進展生存時間曲線圖

回顧性分析表明，大腸黏液腺癌比大腸非黏液腺癌有著更晚的分期和更差的預(yù)后［6-7］。但也有研究認(rèn)為，行根治性切除術(shù)的大腸黏液腺癌與大腸非粘液腺癌有著相同的預(yù)后［8］，提示在大腸黏液腺癌與大腸非粘液腺癌中不同的分子生物學(xué)靶標(biāo)可能影響治療方案的選擇和預(yù)后。Kim SH等作者研究發(fā)現(xiàn)，大腸黏液腺癌的分子耐藥標(biāo)志引起黏液腺癌對氟尿嘧啶、奧沙利鉑等化療藥物耐藥，進而導(dǎo)致大腸黏液腺癌預(yù)后不良［9-11］。Oberholzer K等［12］甚至用磁共振成像來預(yù)測局部晚期大腸黏液腺癌的化療療效。最近有研究表明，伊立替康的有效代謝產(chǎn)物SN38能激活A(yù)TM-Chk1-P53途徑，上調(diào)磷酸化P53的蛋白表達和caspas-3誘導(dǎo)的凋亡以及通過下調(diào)p21磷酸化增強凋亡［13］。本文中，大腸黏液腺癌根治術(shù)后應(yīng)用FOLFIRI方案化療比FOLFOX方案可延長PFS，究其原因尚未明了，可能與伊立替康的代謝產(chǎn)物SN38能誘導(dǎo)凋亡有關(guān)，此外，大腸粘液腺癌化療藥物選擇上，MSI-H 和p53的過度表達水平對奧沙利鉑與伊立替康的選擇上也起到一定的作用［14］。至于大腸黏液腺癌根治術(shù)后應(yīng)用FOLFIRI方案化療能否延長總生存期還需要進一步擴大病例進行深入探討，高分化、中分化及低分化粘液腺癌與生存期的關(guān)系尚待亞組分析研究。

參 考 文 獻

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（本文編輯：楊明）

劉山, 孟令新, 張可, 等. FOLFOX和FOLFIRI方案用于大腸黏液腺癌輔助化療的比較[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2016, 5(2): 159-162.

?論著?

Comparison of FOLFOX and FOLFIRI adjuvant chemotherapy regimens in the treatment of colorectal mucinous adenocarcinoma

Liu Shan1, Meng Lingxin1, Zhang Ke1, Qin Zhaoyang2, Wang Gangping3, Meng Qin1, Ding Zhaojun1. 1Department of Oncology; 2Department of Gastrointestinal Surgery. 3Department of Pathology, Rizhao People′s Hospital, Rizhao 276826, China Corresponding author: Meng Lingxin, Email: menglx001623@163.com

【Abstract】Objective To evaluate the clinical effect of FOLFOX regimen and FOLFIRI regimen in the treatment of colorectal mucinous adenocarcinoma after operation. Methods 40 patients confirmed mucinous adenocarcinoma by surgery and pathology were divided randomly into two groups. Twenty patients (Group FOLFOX) were treated with oxaliplatin combined with 5-fluorouracil, while the other Twenty patients (Group FOLFIRI) were treated with irinotecan combined with 5-fluorouracil. The progression free survival (PFS) of two groups was compared. Survival was estimated using the Kaplan-Meier method. Results The PFS of Group FOLFOX is 13 months, while the PFS of Group FOLFIRI is 18 months. Differences are statistically significant (χ2=4.294, P=0.038). Conclusion Colorectal mucinous adenocarcinoma after operation treated with FOLFIRI regimen can prolong PFS than FOLFOX regimen.

【Key words】Colorectal neoplasms; Therapy; Mucinous adenocarcinoma; Adjuvant chemotherapy

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.02.09

基金項目：濟寧醫(yī)學(xué)院面上項目（JY2013KY061）

通信作者：孟令新，Email：menglx001623@163.com

收稿日期：（2016-2-14）