復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌效果的系統評價

馬金麗，艾蘭·塔拉干，吳濤，陸明

（新疆醫科大學附屬中醫醫院腫瘤一科，新疆烏魯木齊　830000）

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復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌效果的系統評價

馬金麗，艾蘭·塔拉干，吳濤，陸明

（新疆醫科大學附屬中醫醫院腫瘤一科，新疆烏魯木齊830000）

摘要：【目的】系統評價復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌的療效和安全性。【方法】計算機檢索維普中文科技期刊數據庫（VIP）、中國期刊全文數據庫（CNKI-CJFD）、萬方數據庫（Wanfang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed等數據庫2005-2015年間有關復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌的隨機對照試驗（RCTs）。由2位研究者獨立評估納入研究的質量，提取文獻資料，并采用RevMan5.2軟件進行Meta分析。【結果】共納入19項RCTs，涉及病例1404例。Meta分析結果顯示：復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌的總有效率、生活質量改善率及其改善骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損傷、神經毒性等的效果均優于單純化療，差異均有統計學意義（P＜0.01）。發表偏倚分析結果顯示，有效率和生活質量的漏斗圖兩側均呈不對稱分布，可能存在發表偏倚。【結論】復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌可明顯提高近期療效，改善患者的生活質量，且安全性較好。

關鍵詞：晚期結腸癌；晚期直腸癌；復方苦參注射液；系統評價

近年來，隨著生活環境和飲食習慣的改變，我國結直腸癌人口數量逐年增長。結直腸癌是消化道常見惡性腫瘤之一，死亡率排在惡性腫瘤的前列，尤其是晚期結直腸癌患者，調查顯示其中位生存期僅為4～5個月［1-2］。目前，對于晚期不能手術的結直腸癌患者，化療是延長患者生存期的主要手段之一，臨床上常采用奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶組成的化療方案。然而，由于藥物具有一定的毒副作用，一部分患者因難以耐受而最終選擇放棄治療［3］。因此，通過輔助治療減輕化療的不良反應，提高療效顯得尤為重要。隨著中醫藥研究在該領域的不斷深入，越來越多學者發現將中西醫作為輔助治療在改善晚期結直腸癌患者的生活質量和減輕放療痛苦方面具有一定優勢［4］。其中，復方苦參注射液在臨床上已廣泛應用于晚期結直腸癌患者化療的輔助治療，其臨床療效得到廣大學者的認可，但是目前還缺少對該藥系統的循證醫學評價。因此，本研究應用Meta分析客觀評價在化療治療晚期結直腸癌過程中運用復方苦參注射液的有效性和安全性，旨在明確復方苦參注射液的輔助療效。現報道如下。

1　資料與方法

1.1文獻納入標準與排除標準

1.1.1研究類型納入隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT），只要提及“隨機分組”的均可納入研究。

1.1.2研究對象（1）納入標準：經病理/細胞學檢查確診為Ⅲ、Ⅳ期結腸癌或直腸癌患者；生活質量Karnofsky評分（KPS）≥50分；預計生存期＞3個月；血常規、肝腎功能及心電圖無明顯異常，無明顯化療禁忌癥。（2）排除標準：合并其他惡性腫瘤；除復方苦參注射液以外還聯合使用了其他中藥；結直腸癌術后化療者。

1.1.3干預措施對照組采用單純化療進行治療，試驗組在對照組基礎上聯合復方苦參注射液輔助治療。

1.2結局指標主要結局指標有2個。（1）近期療效采用世界衛生組織（WHO）關于實體瘤近期療效評價標準判定有效率：總有效率（RR）=CR（完全緩解）+PR（部分緩解）；（2）生活質量采用Karnofsky評分（KPS）評價。次要指標包括主要毒副反應（采用WHO抗癌藥物毒副反應評價標準：骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損傷、神經毒性等）。

1.3文獻檢索計算機檢索維普中文科技期刊數據庫（VIP）、中國期刊全文數據庫（CNKI-CJFD）、萬方數據庫（WanFang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed等數據庫，同時手工檢索相關專業雜志并對納入文獻的參考文獻進行追蹤檢索。檢索中文關鍵詞包括晚期、大腸癌、結腸癌、直腸癌、復方苦參注射液、巖舒、巖舒注射液，英文檢索詞為advanced，colorectal cancer，carcinoma of colon，carcinoma of rectum，compound kushen injection，yanshu，compound Sophora flavescens injection，matrine。檢索年限為2005-2015。

1.4文獻資料提取和質量評估獲取所有文獻的

全文后，由2名研究人員按照納入標準與排除標準篩選文獻，對篩選合格的文獻按照提取表內容進行數據提取，同時按照Cochrane系統評價中的偏倚風險評價標準進行方法學質量評價。評價內容包括：（1）隨機序列產生的方式是否合理；（2）結果數據是否具有完整性；（3）是否運用盲法；（4）是否實現分配隱藏。上述標準均為“是”者，表示低度偏倚，其質量為“A”級；有1項或1項以上標準為“不清楚”者，表示中度偏倚，其質量為“B”級；有1項或1項以上標準為“否”者，表示高度偏倚，質量為“C”級。

1.5統計方法數據分析采用RevMan 5.2軟件。近期療效、生活質量和安全性指標均采用相對危險度（relative risk，RR）作為效應量，然后根據異質性分析結果選擇相應的Meta分析模型，無異質性（I2≤50%，P≥0.1），則采用固定效應模型；若存在異質性（I2＞50%，P＜0.1），則采用隨機效應模型。

2　結果

2.1檢索結果參照檢索策略檢索數據庫，獲得文獻379篇，閱讀標題和摘要后刪除不合格文獻205篇和重復文獻36篇，剩下的文獻通過閱讀全文進行篩查，排除聯系作者但仍不能得到相應數據或者數據存在明顯錯誤的文獻，最終得到19項RCTs，其中試驗組涉及病例706例，對照組698例。

2.2納入研究的基本特征納入的19項研究［5-23］中，對照組均采用單純化療，觀察組在對照組基礎上聯合復方苦參注射液治療。19項研究中的17項［5-8，11-23］觀察了臨床有效率，11項觀察了［6-8，12-17，20，22］生活質量，11項［5，7-10，14-16，18-19，22］觀察了骨髓抑制指標和胃腸道反應指標，8項［5，7-9，14，16，18，22］觀察了肝功能損傷指標，5項［5，9，14，17-18］觀察了神經毒性指標，結果見表1。

2.3納入研究的方法學質量評價納入的19項研究中，有5項［8，10，14，16，23］研究描述了隨機分組方法，所有研究均未提及分配方案以及盲法的實施，所有研究均無失訪記錄，15項研究對2組患者的一般資料進行比較，15項研究的質量評估為B級，結果見表2。

2.4Meta分析結果

2.4.1有效率（CR+PR）納入的19項文獻中共17項［5-8，11-23］研究報道了有效率指標，其中復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌患者624例，單純化療治療患者618例，各研究間無明顯異質性（P=0.67，I2=0%）。固定效應模型分析結果顯示二者在有效率方面有顯著性差異［RR=1.34，95%CI（1.21，1.49），P＜0.00001］，見圖1。

表1　納入研究的基本特征Table 1 General data of the 19 included trials

表2　納入研究的方法學質量評價Table 2 Methodological quality evaluation of the 19 included trials

2.4.2生活質量納入的19項文獻中共11項［6-8，12-17，20，22］研究報道了生活質量指標，其中復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌患者400例，單純化療治療患者394例；各研究間無明顯異質性（P=0.97，I2=0%），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示兩種治療方案在生活質量方面有顯著性差異［RR=1.79，95%CI（1.53，2.09），P＜0.01］，結果見圖2。

圖1　復方苦參注射液聯合化療與單純化療治療晚期結直腸癌療效比較的Meta分析Figure 1 Meta analysis of therapeutic effect of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

圖2　復方苦參注射液聯合化療與單純化療治療晚期結直腸癌患者其生活質量改善比較的Meta分析Figure 2 Meta analysis of QOL of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

2.4.3主要毒副反應（1）骨髓抑制：納入的19項文獻中共11項［5，7-10，14-16，18-19，22］研究報道了骨髓抑制指標，其中復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌患者416例，單純化療治療患者412例；各研究間無明顯異質性（P=0.14，I2=33%），固定效應模型分析結果顯示二者在骨髓抑制方面有顯著性差異［RR=0.54，95%CI（0.46，0.64），P＜0.01］，見圖3。（2）胃腸道反應：納入的19項文獻中共11項［5，7-10，14，16-19，22］研究報道了胃腸道反應指標，其中復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌患者428例，單純化療治療患者428例；各研究間無明顯異質性（P=0.26，I2=20%），固定效應模型分析結果顯示二者在胃腸道反應方面有顯著性差異［RR=0.58，95%CI（0.48，0.70），P＜0.01］，見圖4。（3）肝功能損傷：納入的19項文獻中共8項研究［5，7-9，14，16，18，22］報道了肝功能損傷指標，其中復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌患者328例，單純化療治療患者328例；各研究間無明顯異質性（P=0.19，I2=30%），固定效應模型分析結果顯示二者在肝功能損傷方面有顯著性差異［RR=0.43，95% CI（0.34，0.56），P＜0.01］，結果見圖5。（4）神經毒性：納入的文獻中共5項［5，9，14，17-18］研究報道了神經毒性指標，其中復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌患者195例，單純化療治療患者197例；各研究間無明顯異質性（P=0.72，I2=0%），固定效應模型分析結果顯示二者在神經毒性方面有顯著性差異［RR=0.64，95%CI（0.46，0.89），P＜0.01］，結果見圖6。

圖3　復方苦參注射液聯合化療與單純化療治療晚期結直腸癌患者其骨髓抑制情況比較的Meta分析Figure 3 Meta analysis of myelosuppression of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

圖4　復方苦參注射液聯合化療與單純化療治療晚期結直腸癌患者其胃腸道反應情況比較的Meta分析Figure 4 Meta analysis of gastrointestinal reaction of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

圖5　復方苦參注射液聯合化療與單純化療治療晚期結直腸癌患者其肝功能損傷情況比較的Meta分析Figure 5 Meta analysis of hepatic dysfunction of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

2.5發表偏倚分析對納入研究的有效率和生活質量進行偏倚漏斗分析，以RR為橫坐標，log［RR］為縱坐標繪制漏斗圖，結果顯示有效率和生活質量的漏斗圖兩側均呈不對稱分布，提示可能存在發表偏倚，結果見圖7、圖8。

圖6　復方苦參注射液聯合化療與單純化療治療晚期結直腸癌患者其神經毒性情況比較的Meta分析Figure 6 Meta analysis of neurotoxicity of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

圖7　納入的17項研究有效率的偏倚漏斗圖Figure 7 Bias plot of the therapeutic effect analysis of the included 17 trials

圖8　納入的11項研究生活質量的偏倚漏斗圖Figure 8 Bias plot of the QOL analysis of the included 11 trials

3　討論

對于晚期結直腸癌患者的治療，以奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶為基礎的化療方案是這部分癌患者主要的治療手段之一，但是化療藥物的不良反應多且較難耐受，因而有較多的患者中途被迫放棄化療。近年來，大量的臨床研究表明，在化療的基礎上采用具有低毒性的中醫藥輔助治療晚期結直腸癌優勢凸顯，主要體現在：（1）增強療效，患者癥狀改善明顯；（2）減輕化療藥物的毒副反應，提高患者的生活質量；（3）增強機體免疫力，提高患者的化療耐受力［24］。復方苦參注射液是目前廣泛用于臨床輔助化療治療的抗腫瘤復方中藥制劑，其組成為苦參、白茯苓、靈芝、五靈脂和何首烏等。縱觀現有研究，復方苦參注射液聯合化療方案治療晚期結直腸癌的研究大部分存在實驗設計不嚴謹、納入研究標準不統一等問題，尤其是缺乏大樣本多中心臨床隨機試驗結果，導致該藥的臨床療效未能得到公認。因此，本研究對復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌近期療效和安全性的臨床隨機對照試驗進行Meta分析，結果顯示與采用單純化療治療相比，復方苦參注射液聯合化療藥物可提高晚期結直腸癌治療的近期療效，改善生活質量，同時還能降低化療藥物引起的骨髓抑制、胃腸道反應、周圍神經毒性、肝功能損害等不良反應的發生率，提高患者化療的耐受力。

本研究也發現一些可能影響上述結果可靠性的問題：（1）納入的文獻中缺乏高質量文獻，其中包含4篇低質量文獻，這可能導致一定的偏倚（如選擇性偏倚、實施性偏倚、期望性偏倚），從而影響結果的可信度。（2）對納入研究的有效率和生活質量進行漏斗圖分析，結果顯示兩個指標均可能存在發表性偏倚，即部分陰性結果尚未發表，可能存在夸大聯合治療效果。（3）本研究僅以英文及中文作為檢索語言，未對其他語種文獻進行檢索且最終納入的文獻全部為中文文獻，缺乏國外相關數據，可能存在一定的發表偏倚。（4）納入的各研究的給藥劑量、化療方案、治療周期不盡相同，可能對研究結果存在一定的影響。

本研究結果提示：復方苦參注射液聯合化療治療晚期結直腸癌在近期有效率、生活質量改善、降低化療藥物引起的不良反應方面均優于單純化療。但由于這些文獻觀察時間較短，長期療效尚待高質量證據進一步驗證。因此，需要開展更多大樣本多中心臨床隨機對照雙盲試驗，以進一步評價其療效和安全性。

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【責任編輯：賀小英】

Systematic Analysis of Compound Matrine Injection Combined with Chemotherapy in Treating Advanced Colorectal Cancer

MA Jinli，AILAN·Talagan，WU Tao，LU Ming
（Dept.of Tumor，Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University，Urumqi 830000 Xinjiang，China）

Abstract：Objective To review the clinical effect and safety of compound matrine injection combined with chemotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer.Methods Randomized clinical trials（RCT）of compound matrine injection combined with chemotherapy in treating advanced colorectal cancer were retrieved from the databases of VIP，Wanfang，CNKI-CJFD，CBM，and PubMed in the year of 2005-2015.Quality of the included study was evaluated by two individual researcher，and Meta -analysis was carried out with RevMan5.2.Results Nineteen RCTs were included，involving 1 404 cases.Meta-analysis results indicated that compound matrine injection combined with chemotherapy had better effect on improving total effective rate，rate of improving the quality of life（QOL），myelosuppression，gastrointestinal reaction，hepatic dysfunction，and neurotoxicity than the chemotherapy alone，and the difference being significant（P＜0.01）.Conclusion Compound matrine injection combined with chemotherapy is effective on improving the short-term curative effect and QOL，and is safe in the treatment of advanced colorectal cancer.

Key words：advanced colonic cancer；advanced rectal cancer；Compound matrine injection；Meta analysis

中圖分類號：R735.3

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3213（2016）03 - 0425 - 07

DOI：10．13359/j．cnki．gzxbtcm．2016．03．032

收稿日期：2015-10-15

作者簡介：馬金麗（1975-），女，博士研究生，副主任醫師；E-mail：zhenhane@163.com

基金項目：新疆自治區衛生廳青年科技人才專項（編號：2009Y10）；新疆醫科大學科研創新基金（編號：2007B08）