JTE—522的合成

余衛強 何立珍 李瑾 涂麗華

摘要：為研究JTE-522的合成，用以大規模制備，以3-氟甲苯等為原料，經溴化、偶聯、加成、環合、氯磺化、氨解反應得化合物4-（4-環己基-2-甲基惡唑-5）-2-氟苯基磺酰胺，即為最終產物JTE-522。結果顯示，設計的合成路線，以3-氟甲苯計，六步反應總收率為14.1%。由此得出結論：合成路線合理，簡便易行，適于大規模制備，所合成的目標產物JTE-522經FAB-MS和1H-NMR確證。

關鍵詞：合成；制備；JTE-522；Tilmacoxib；COX-2抑制劑

中圖分類號：G712 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2016）27-0275-02

JTE-522（Tilmacoxib）為一種新型、強效、高活性、高選擇性環氧合酶-2（Cyclooxygenase-2）抑制劑，屬昔布類非甾體抗炎藥（NSAIDs），化學名為4-（4-環己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰胺，由日本煙草（Tabacco）株式會社研制，主要用于治療類風濕性關節炎（RA）、骨關節炎（OA）和急性疼痛等，具有胃腸道副作用小、毒性低、選擇性高、較好的口服抗炎活性等特點。近年來還發現其具有抑制腫瘤的作用。JTE-522對人同工酶COX-2的抑制作用是對COX-1的1176倍，是迄今為止發現的選擇性很高的COX-2抑制劑。

一、合成路線設計

本文以3-氟甲苯、NBS等為原料，經自由基溴化反應得化合物（1）3-氟芐溴；以化合物（1）、環己基甲酰氯等為原料，經偶聯反應得化合物（2）環己基3-氟芐基酮；以化合物（2）、鹽酸羥胺等為原料，經親核加成反應得化合物（3）環己基3-氟芐基酮肟；以化合物（3）、乙酸等為原料，經環合反應得化合物（4）4-環己基-5-（3-氟苯基）-2-甲基噁唑；以化合物（4）、氯磺酸等為原料，經氯磺化反應得化合物（5）4-（4-環己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰氯；以化合物（5）、氨水等為原料，經氨解反應得化合物（6）4-（4-環己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰胺，即為最終產物JTE-522。

二、實驗部分

（一）儀器材料

RY-1熔點儀（天津市分析儀器廠，溫度計未經校準），Micromass ZabSpec高分辨質譜儀，日本電子JNM-ECA-400超導NMR儀（TMS為內標）。

主要試劑純度為A.R.或C.P.級；環己甲酰氯以環已甲酸為原料自制，產率90.7%，為無色透明液體；Pd（Ph3P）4以PdCl2為原料自制，產率94.6%，為黃綠色粉末狀固體。

（二）實驗步驟

1.3-氟芐溴的制備（分子式C7H6BrF，分子量189.03）。向500ml三頸圓底燒瓶加入102.0 g NBS（573.1mmol），66.0 g 3-氟甲苯（599.3mmol），150ml無水CCl4，0.5 g過樣苯甲酰，電池攪拌，加熱回流6h。待反應完畢，抽濾，濾液依次經水、飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，濃縮，水泵減壓蒸餾，得目標產物無色透明液體79.1g，產率為73.0%。

2.環己基3-氟芐基酮的制備（分子式C14H17FO，分子量220.29）。在干燥氮氣的保護下，向1000ml三頸圓底燒瓶加入49.0 g鋅粉（674.4mmol），3.5g Pd（Ph3P）4（3.0mmol），200 mL無水乙二醇二甲醚，機械攪拌，低溫槽冷卻至-20℃，滴加49.0 g環己基甲酰氯（334.2mmol）溶于50 mL無水乙二醇二甲醚的溶液，然后再緩慢滴加63.0 g 3-氟芐溴（333.3 mmol）溶于50ml無水乙二醇二甲醚的溶液。繼續保持低溫反應2h。逐漸回升至室溫，反應過夜。停止反應，抽濾，濾液常壓濃縮。濃縮物用乙酸乙酯溶解，依次用1mol/L的HCl、飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，水泵減壓蒸除溶劑，然后用油泵減壓蒸餾，得目標產物無色粘稠油狀液體40.0 g，產率為54.5%。

3.環己基3-氟芐基酮肟的制備（分子式C14H18FNO，分子量235.30，12C141H1819F14N16O分子量235.14）。向500ml三頸圓底燒瓶加入40.0g環己基-3-氟芐基酮（181.6mmol），150mL乙醇，17.5 g鹽酸羥胺（251.8mmol），26.3 g乙酸鉀（268.0mmol），加熱回流3h，常壓蒸除溶劑，濃縮物用乙酸乙酯溶解，依次用水、飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，水泵減壓蒸除溶劑，粗產物用正庚烷重結晶，得目標產物白色針狀晶體32.5g，產率為76.1%，mp105-108℃（原文獻收率為42%）。FAB+（乙酸乙酯），236.0（MH+，M+1，基峰）；220.1，218.0（M+1-H2O）；154.0，83.0；136.0（154-H2O）；81.0，67.0（81-CH2）；126.0，109.0。

4.4-環己基-5-（3-氟苯基）-2-甲基噁唑的制備（分子式C16H18FNO，分子量259.32）。向250mL三頸圓底燒瓶加入11.5 g環己基3-氟芐基酮肟、90mL乙酸，室溫攪拌下，滴加乙酸酐15.0mL，加熱回流8h，水泵減壓蒸除溶劑，再用油泵蒸餾，得9.5 g金黃色油狀粗產物。粗產物用石油醚溶解，依次用飽和NaCl溶液、乙腈洗滌，石油醚層用無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑后，得目標產物金黃色油狀液體9.0 g，產率為71.0%。

5.4-（4-環己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰氯的制備（分子式C16H17ClFNO3S，分子量357.83）。在冰鹽水冷卻條件下，向100mL三頸圓底燒瓶加入7.0 g 4-環己基-5-（3-氟苯基）-2-甲基噁唑，50 mL氯仿，電池攪拌，緩慢滴加氯磺酸15.0 mL，再減壓蒸餾除氯仿，在100℃條件下反應4 h。冷卻至室溫，再加入氯仿溶解，邊攪拌邊將反應溶液滴加到冰水中，用氯仿萃取，再用飽和NaCl溶液洗滌，用無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑后，得粗產物9.0 g，產率為93.2%。

6.4-（4-環己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰胺的制備（分子式C16H19FN2O3S，分子量338.40，12C161H1919F14N216O332S分子量338.11）。在室溫攪拌下，向所得到的9.0 g 4-（4-環己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰氯中加入40 mL四氫呋喃，再滴加28%的氨水（NH3·H2O）7.0ml，反應2h，減壓蒸除溶劑，用乙酸乙酯溶解殘留物，用水、飽和NaCl溶液洗滌后，有機層用無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，得8.0 g粗產物。將粗產物用硅膠柱色譜法分離（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1：4），乙醇重結晶，得目標產物白色針狀結晶6.0 g，產率為70.5%，mp 168-170℃（文獻收率61%，mp 166-167℃）。FAB+（丙酮），338.9（MH+，M+1，基峰），337.9（M+）；83.0，69.0；321.9（M+1-NH3）；282.1，201.9（282.1-SO2NH2）；109.0。1H-NMR（氘代二甲亞砜，400兆Hz），1.24（1H，m），1.36-1.45（2H，m），1.54-1.63（2H，m），1.68-1.78（5H，m），2.46（3H，s），2.50（溶劑峰，s），2.87（1H，tt，J=11.5，3.7Hz），3.33（水峰，s），7.47-7.52（2H，m），7.73（2H，s）。

參考文獻：

[1]Hashimoto H，Imamura K，Haruta J，Wakitani K.4-（4-cycloalkyl/aryl-oxazol-5-yl）benzenesulfonamides as selective cyclooxygenase-2 inhibitors：enhancement of the selectivity by introduction of a fluorine atom and identification of a potent， highly selective， and orally active cox-2 inhibitor JTE-522. J. Med Chem[J].2002，45（7）：1511-1517.

[2]M.Masaki，M.Matsushita，K.Wakitani.Inhibitory effects of JTE-522，a novel prostaglandin H synthase-2 inhibitor，on adjuvant-induced arthritis and bone changes in rats[J].Inflammation Research. 1998，（4）：12-16.