中重度卵巢過度刺激綜合征患者產科結局的臨床分析

王金梅，羅小平*，袁世強（江蘇省無錫市南京醫科大學附屬無錫婦幼保健院婦科，江蘇　無錫　214000）

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中重度卵巢過度刺激綜合征患者產科結局的臨床分析

王金梅，羅小平*，袁世強
（江蘇省無錫市南京醫科大學附屬無錫婦幼保健院婦科，江蘇無錫214000）

【摘要】目的 探討中重度卵巢過度刺激綜合征（OHSS）患者與體外受精-胚胎移植（IVF-ET）、自然受孕者妊娠結局、分娩結局、產科并發癥的臨床差異。方法 選擇中重度OHSS并妊娠患者37例（OHSS組）、同期內編號連續的行胚胎移植術后受孕但未發生OHSS患者40例（IVF-ET組）和隨機選取同期來我院分娩的住院號連續的孕婦50例（自然受孕組），比較三組孕婦一般情況、妊娠結局、分娩情況、妊娠合并癥和新生兒預后等方面的差異。結果 （1）OHSS組與IVF-ET組患者宮內妊娠率（100% vs 82.5%）、分娩率（94.6% vs 77.5%）、早產率（24.3% vs 5.0%）差異有統計學意義（P＜0.05），異位妊娠率、產科篩查異常率、總流產率（包括生化妊娠）、剖宮產率、雙胎妊娠率、新生兒體重、低體重兒比率、分娩孕周、新生兒住院率無統計學差異。OHSS組早期流產率2.7%與晚期流產率2.7%無差異，而IVF-ET組則為早期流產率（包括生化妊娠）17.5%高于晚期流產率0%，（P=0.033）。自然受孕組與OHSS及IVF-ET組比較，剖宮產率、雙胎妊娠率、新生兒體重、低體重兒比率、分娩孕周、新生兒住院率均差異有統計學意義（P＜0.05）。（2）3組患者均無前置胎盤、胎盤早剝、產后出血。妊娠期糖尿病、胎兒胎盤循環不良、羊水過少發病率無差異，妊娠期高血壓綜合征、子癇前期、妊娠期肝內膽汁淤積綜合征分別僅1例發生在OHSS組。結論 中重度OHSS對妊娠結局、分娩結局均有一定影響，對產科并發癥的影響亦不容忽略，應積極避免，并在疾病發生后積極治療。

【關鍵詞】OHSS；妊娠結局；妊娠并發癥

卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimula-tion syndrome，OHSS）是發生在輔助生育技術（ART）促超排卵后引起的一種醫源性疾病，目前報道的發生率為0.6%～14%，在妊娠周期中，OHSS發生率大約4倍于非妊娠周期［1］，嚴重時危及生命。目前關于妊娠合并OHSS異常的病理生理改變對妊娠結局的報道較少，本研究回顧性分析我院36例中重度OHSS患者的臨床癥狀，與同期未發生0HSS的IVF-ET患者及自然受孕者對比，以探討其對妊娠結局、分娩結局、妊娠并發癥的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年～2015年在本院促排卵并產生中重度OHSS的患者37例為OHSS組，其中早發型12例，晚發型25例，中度6例，重度31例，年齡25～34歲，平均年齡29.54歲，原發不孕13例，繼發不孕23例，不孕時間1～10年，平均不孕時間2.6年。OHSS組僅1例移植1枚胚胎，余36例移植2枚胚胎。選取本中心同期內編號連續的行胚胎移植術后受孕但未發生OHSS患者40例為IVF-ET組，僅2例移植1枚胚胎，余38例移植2枚胚胎，并隨機選取此時間段內來我院分娩的住院號連續的孕婦50例為自然受孕組，3組在一般情況（年齡、BMI、體質狀態、不孕年限等）、基礎疾病狀態（PCOS、EMS 等）無明顯差別。見表1。

表1　三組一般資料比較

1.2OHSS診斷標準

根據目前普遍采用的Rizk和Aboulghar分類標準，將OHSS分為3類：輕度、中度，重度［2］。輕度：卵巢增大直徑不超5 cm，可有腹脹和不適；中度：卵巢直徑為5～10 cm，伴惡心、嘔吐和腹脹等胃腸道癥狀；重度：卵巢直徑＞10 cm，出現胸腹水，合并呼吸困難、血液濃縮等癥狀或體征。根據OHSS發生時間分為早發型OHSS和晚發型OHSS，前者發生在注射HCG3～7天內，后者發生在注射HCG12～17天后［3］。

1.3中重度OHSS治療

診斷中、重度OHSS后患者入院治療，每日記錄24 h出入量、腹圍、體重，動態監測紅細胞壓積、白細胞、電解質、肝功、腎功、D-D二聚體等生化指標，適時行B超監測卵巢大小及胸腹水變化。所有患者根據病情行擴容治療、適當保肝治療及適當抗凝治療；必要時穿刺放胸腹水。

1.4觀測指標

患者的一般資料，包括平均年齡、不孕年限、體重指數（BMI）；妊娠結局、分娩結局、孕期并發癥。妊娠結局，包括異位妊娠率、流產率、多胎率和分娩率；分娩結局，包括早產、極低/低體重兒、圍產兒死亡數、出生缺陷胎兒數、巨大胎兒發生率，剖宮產率；孕期并發癥包括妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期高血壓（PIH）、羊水量異常、胎膜早破、妊娠期肝內膽汁淤積綜合征（ICP）等。分娩指經陰道分娩或剖宮產分娩活嬰；巨大兒指胎兒出生體重達到或超過4000 g者；低體重兒指胎兒出生體重小于2500 g者；早產是指妊娠滿28周～不足37周分娩者。

1.5統計學方法

使用SPSS l7.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數資料采用x2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結 果

2.1三組患者妊娠結局比較

OHSS組37例患者均為宮內妊娠，其中1例孕58天稽留流產（2.7%）；5例早孕期間先兆流產我院住院予黃體酮肌注安胎治療（13.5%），4例晚期先兆流產（10.8%），其中1例晚期先兆流產患者晚孕期產前出血；1例晚期自然流產（2.7%）；產科篩查異常4例（10.8%）：3例為雙胎，1例一胎未見明顯異常，一胎唇裂，可能合并腭裂；1例一胎未見染色體數目及結構異常，一胎染色體46，XN，大Y；1例一胎未見明顯異常，一胎持續性右臍靜脈；1例孕期胎兒生長受限。

IVF-ET組33例（82.5%）宮內妊娠，5例（12.5%）生化妊娠，2例（5.0%）輸卵管妊娠，其中1例（2.5%）患者為宮內、輸卵管同時妊娠，2例（5.0%）早孕稽留流產，2例（5.0%）早孕期間先兆流產我院住院予黃體酮肌注安胎治療，3例（7.5%）晚期先兆流產，1例（2.5%）先兆早產；產科篩查異常4例（10.0%）：1例胎兒唐氏篩查21三體風險值1/260，羊水穿刺示性染色體嵌合，行臍血穿刺未見異常；1例一胎兒左心室內見一強光點，雙腎盂分離（左側5 mm，右側4 mm），一胎未見明顯異常；1例孕婦抗BIgG 1:128；1例孕婦抗AIgG1:64，抗BIgG1:128。

自然受孕組50例患者均為宮內妊娠，其中11例早孕期間先兆流產我院住院予黃體酮肌注安胎治療22%，3例晚期先兆流產6%；產科篩查異常4例8.0%：1例胎兒雙腎盂分離（左側10 mm，右側7 mm）；1例孕婦血清抗AIgG抗BIgB1:64；1例胎兒21三體高風險（1/40），羊水穿刺正常；1例孕婦弓形蟲IgM陽性。

OHSS組與IVF-ET組患者宮內妊娠率兩組間比較，差異有統計學意義（P=0.002），異位妊娠率、產科篩查異常率差異無統計學意義（P=0.171），總流產率（包括生化妊娠）差異無統計學意義（P=0.101），但在OHSS組早期流產率為2.7%與晚期流產率為2.7%，而IVF-ET組則為早期流產率（包括生化妊娠）17.5%高于晚期流產率0%，（P=0.033）。見表2。

表2　三組患者妊娠結局比較

2.2三組患者分娩結局比較

OHSS組分娩35例，分娩率94.6%，9例（24.3%）早產，其中25例剖宮產，10例順產，剖宮產率71.4%，剖宮產原因為：胎兒宮內窘迫、雙胎妊娠，社會因素。雙胎12例（34.2%），單胎23例（65.8%），分娩孕周為31+2～41周，平均為（37.96±0.36）周；兒科住院16例（34.0%）：1例新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒感染、新生兒黃疸、低鈉血癥、亂圓孔未閉；1例唇腭裂；9例新生兒黃疸兒科治療，3例新生兒濕肺，2例新生兒高膽紅素血癥。7個患者出生低體重兒，均為雙胎孕婦，低體重兒平均體重（1896.5±120.70）g，新生兒平均體重（2639.15±88.58）g，無巨大胎兒，無圍產兒死亡。

IVF-ET組分娩31例，分娩率77.5%，2例（5.0%）早產，其中25例剖宮產，6例順產，剖宮產率（80.6%），剖宮產原因為：胎兒宮內窘迫、雙胎妊娠，妊娠期糖尿病，珍貴兒。雙胎8例（30.8%），單胎23例（69.2%）；分娩孕周為35+4～41周，平均為（37.57±0.35）周；兒科住院13例（33.3%）： 1例新生兒呼吸窘迫綜合征，新生兒感染，低鈉血癥，亂圓孔未閉；1例動脈導管未閉，7例新生兒黃疸兒科治療，3例新生兒濕肺，1例新生兒高膽紅素血癥。5個患者出生低體重兒，均為雙胎孕婦，低體重兒平均體重（2127.00±55.40）g，新生兒平均體重（2682.92±112.55）g，無巨大胎兒，無圍產兒死亡。

自然受孕組分娩50例，分娩率100%，2例（4.0%）早產，其中20例剖宮產，30例順產，其中1例產鉗助產，剖宮產率40%，剖宮產原因為：胎兒宮內窘迫、宮縮乏力，社會因素。無雙胎妊娠。分娩孕周為36～41+2周，平均為（39.44±0.15）周。兒科住院5例（10.2%）：1例新生兒窒息，吸入綜合征，呼吸衰竭；1例新生兒黃疸兒科治療，3例新生兒高膽紅素血癥。無低體重兒，新生兒平均體重（3287.14±52.64）g，2個巨大兒（4%），無圍產兒死亡。

比較3組間分娩率、早產率、剖宮產率、雙胎妊娠率、新生兒體重、低體重兒比率、分娩孕周、新生兒住院率：OHSS組與IVF-ET組相比分娩率、早產率差異有統計學意義（P＜0.05），余無差異；OHSS組與自然受孕組相比分娩率無差異，差異有統計學意義（P＜0.05）。IVF-ET組與自然受孕組相比早產率無差別，差異有統計學意義（P＜0.05）。其中OHSS組、IVF-ET組低體重兒均為雙胎妊娠分娩。見表3。

表3　三組患者分娩結局比較

2.3三組患者并發癥及合并癥比較

OHSS組9例（24.3%）患有GDM，1例（2.8%）胎兒生長受限（FGR）住院予能量治療，2例（5.6%）胎兒胎盤循環不良，2例（5.6%）羊水過少，1例（2.8%）PIH，1例（2.8%）輕度子癇前期（PE），1例（2.8%）羊水偏多，1例（2.8%）ICP，1例（2.8%）胎膜早破，2例妊娠合并甲減。

IVF-ET組4例（10.0%）GDM，1例（3.2%）羊水過多，1例（3.2%）羊水過少，1例（3.2%）FGR。

自然受孕組6例（12.0%）GDM，1例（2.0%）胎兒胎盤循環不良；2例（4%）羊水過少；1例孕34+4周時因胎膜早破、FGR收住入院，后孕37+5周剖宮產。2例未產檢。三組患者均無前置胎盤、胎盤早剝、產后出血等。

GDM發病率OHSS組＞自然受孕組＞IVF-ET組，但差異無統計學意義（P＞0.05），3組胎兒胎盤循環不良、羊水過少發病率無統計學差異，PIH、PE、ICP分別僅1例發生在OHSS組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4　三組患者并發癥及合并癥比較

3　討 論

3.1OHSS的發生及治療對策

OHSS為醫源性自限性疾病，其發病高危因素有低齡、低促性腺激素水平、多囊卵巢綜合癥、高雌激素水平等［4］，發病機制尚不明確，研究認為OHSS的發生基礎是多發卵泡的存在，外源性或內源性人絨毛膜促性腺激素（HCG）是OHSS發生的繼發因素［5］。早發型OHSS是HCG注射后的急性結果［3］，由于促性腺激素的使用，進而卵泡募集，卵巢多發性濾泡及黃體囊腫伴間質水腫而致卵巢不同程度的增大，顆粒細胞數量增多同時功能也成熟，刺激粒層細胞血管內皮生長因子（VEGF）mRNA增加使VEGF表達增加，血管通透性增加［6］。晚發型則是由早期妊娠導致的內源性HCG升高所引起，妊娠后在內源性HCG的刺激下，卵巢分泌的血管活性物質可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統、機體凝血系統及一些生物活性因子，其中最重要的為VEGF，大量的液體從血管內轉移到第三間隙，引起血液濃縮、腹水、胸水，肝腎功能損害，血栓形成［5］；低血容量使腎灌注量不足，繼而少尿、高血鉀、高血鈉、氮質血癥、酸中毒，嚴重者可危及生命。近年來也有研究表明糖蛋白受體家族多態性［7］、黃素化顆粒細胞產生的IL-2激活全身炎性細胞因子［8］等可能參與了OHSS的發生。

隨著ART的廣泛開展，OHSS的發生率有上升趨勢，目前臨床上對于本病的治療尚無確切方案，多以對癥治療為主。常用治療方法：糾正血容量，防止血液濃縮及血栓形成，糾正水電解質紊亂，保護肝腎功能等，本研究中所有OHSS患者均為住院治療，使用擴容、預防血栓形成、支持治療后癥狀均緩解。

3.2OHSS對妊娠結局的影響

OHSS的病情與妊娠密切相關，多項研究表明OHSS人群妊娠率往往高于非OHSS人群，且妊娠是晚發型0HSS的發病因素之一［9］，妊娠后有OHSS病情加重可能。李元等人發現OHSS患者的臨床妊娠率95.72%，明顯高于IVF-ET組上午63.16%［10］，Jiang X等報道OHSS的妊娠率比IVF-ET組高（91.8% vs. 43.5%）［3］，Luke B等也研究發現OHSS者妊娠率是IVF-ET組的1.98倍，而重度者達2.68倍［11］。本研究中0HSS患者宮內妊娠率100%（包括0HSS早發型及晚發型），明顯高于IVF-ET組的87.5%，與以上研究結果一致，可能與中-重度0HSS患者體內高水平HCG狀態促進胚胎發育有關。

0 HSS影響胚胎著床引起流產的爭議一直存在。Delvigne等的研究認為［12］0HSS可增加自然流產率的發生，考慮可能為OHSS患者過高的E2水平以及P/E2比例的改變，尤其是后者對內膜的容受性產生影響，從而增加流產率；OHSS患者的卵子與胚胎質量較非OHSS患者差，從而影響妊娠；細胞因子、前列腺素水平改變，以及OHSS病程中的血流動力學變化、血液濃縮、低氧血癥、肝腎功能異常等，都將增加早期妊娠流產率。然而呂小順等人研究發現OHSS患者妊娠流產率14.08%與正常IVF-ET組無差異［13］，Mathur等也認為OHSS患者雖高質量卵子比例低于非0HSS患者，但因其獲卵數多，最終高質量胚胎數與非OHSS患者無差異，因此流產率與非OHSS者無差別［14］。本研究中流產率OHSS組（5.4%）與IVF-ET組（5.0%）無明顯差別，然而與正常人妊娠后的流產率10-15%相比略低，說明OHSS患者嚴重的病理生理改變不會增加流產率。

本研究中自然受孕組先兆流產率最高，考慮為OHSS組及IVF-ET組患者移植后即予黃體酮等支持治療至孕3月，降低了因孕酮不足引起的先兆流產可能，亦可能為樣本量不足引起，仍有待進一步研究。3組中僅IVF-ET組有異位妊娠5%，高于普通人群的發病率2%，可能為IVF患者不孕主要原因為輸卵管因素，增加了異位妊娠發病率。IVF-ET組早期流產率（包括生化妊娠）17.5%高于晚期流產率0%，影響早孕期流產率的主要為胚胎因素，提示優質卵泡的選取對IVF-ET的妊娠結局有直接影響，而OHSS組、自然受孕組早期、晚期流產率無差異，也說明了IVF-ET組早期流產風險高于OHSS組。3組的胎兒篩查異常比例無明顯差別，說明OHSS并未增加胎兒異常發生率。

3.3中重度0HSS對分娩結局的影響

姜璇等人研究發現OHSS患者的早產、低出生體重兒、胎死宮內等發生率高于非OHSS患者［15］， Haas J等人也報道重度OHSS較IVF-ET患者單胎分娩孕周（37.96 vs 39.11周）、新生兒體重（2854 vs 3142）g小，早產率更高［16］。然而也有研究認為OHSS患者除了早產率與IVF-ET患者有差別外，其他妊娠結局無明顯差異［17］，蔚霞也報道OHSS的病理生理變化總體上并未對遠期的妊娠發展產生影響，未對分娩結局（早產兒、低出生體重兒）產生不良影響［18］。而我們的數據顯示OHSS組與IVF-ET組相比分娩率（94.6% vs 77.5%）、早產率（24.3% vs 5.0%）有統計學差異，提示較高的卵巢儲備能力提高了OHSS的分娩率，而多種并發癥則提高了早產率。OHSS及IVF-ET組剖宮產率明顯高于自然受孕組，考慮與胎兒珍貴及雙胎妊娠有關。自然受孕組與OHSS及IVF-ET組比較，剖宮產率、雙胎妊娠率、新生兒體重、低體重兒比率、分娩孕周、新生兒住院率均有差異，說明OHSS及IVF-ET作為促孕手段均對產科結局產生不良影響，均為高風險妊娠，孕期需加強監護，適時終止妊娠。

3.4OHSS對妊娠并發癥的影響

OHSS與妊娠并發癥的相關性缺乏足夠的數據證實。Courbiere B等人研究發現OHSS組PIH（21.2% vs. 9.2%）發生率較IVF-ET組更高［19］，妊娠合并重度OHSS會導致多胎妊娠、GDM、胎盤早剝和低體重新生兒發生率增加。OHSS患者并發癥高可能原因1）HCG激活腎-血管緊張素-醛固酮系統，后者與PIH、GDM的發生有關；2）炎性細胞因子大量釋放：OHSS患者血清和腹水中的炎性細胞因子濃度顯著升高，炎性細胞因子與非炎性細胞因子失衡，引發全身炎癥反應，影響胚胎著床導致流產率升高、胎盤形成不良，PIH、早產、低體重出生兒等發病率也升高。3）體內不穩定的血流動力學、較高的血清雌激素水平、血栓前狀態等導致胎盤形成不良，引發一系列的并發癥。而也有研究得出相反結論：OHSS組與IVF-ET組GDM、PIH及FGR發生率無明顯差異，雙胎的分娩孕周及妊娠期并發癥無明顯差異［18］。本研究中GDM發病率OHSS組高于另兩組，僅OHSS組發生PIH、子癇前期，但無統計學差異，考慮可能與樣本數據不夠有關。

總之，OHSS是一種機制未明的多因素疾病，本研究中評估中重度OHSS對妊娠結局、分娩結局均有一定影響，對產科并發癥的影響亦不容忽略。因此，希望能采取更有效的措施盡量減少OHSS的發生，從而減少妊娠并發癥及改善妊娠結局及新生兒結局。

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本文編輯：蘇日力嘎

【中圖分類號】R711.75

【文獻標識碼】B

【文章編號】ISSN.2095-8803.2016.05.0149.05

通訊作者：羅小平，E-mail：1127021817@qq.com

Clinical analysis of obstetric outcomes in patients with moderate to severe ovarian hyper stimulation syndrome

WANG Jin-mei, LUO Xiao-ping*, YUAN Shi-qiang （In wuxi city, jiangsu province, nanjing medical university, wuxi maternal and child health care department of gynaecology, Jiangsu Wuxi 214000, China）

【Abstract】Objective To analysethe obstetric differentoutcomes among the pregnant patientswithmoderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome（OHSS）,in vitro fertilization and embryo transfer（IVF-ET） andnatural fertilization．Methods 37pregnant patients with moderate and severe OHSS（OHSS group） were compared with40 numbered consecutivelypregnancieswithout OHSS after IVF-ET （IVF-ET group） and 50 randomspontaneous gravid patients during the same period（spontaneous group）.Theirgeneral conditions, complications of pregnancy,delivery and neonatal prognosis,etc were analysed.Results （1）The rates of intrauterine gestation（100% vs 82.5%），delivery（94.6% vs 77.5%）, premature birth（24.3% vs 5.0%） between OHSS group and IVF-ET group were signifi cant different （P＜0.05）, but no significant difference was shown between the rate of ectopic pregnancy,fetalmalform ation,miscarriage（include biochemical pregnancy）,cesarean section,twindelivery,newbornbirth weight,lowbirth weight,delivery gestational age,and hospitalizationof neonate.The difference of themiscarriage rateinearly and second trimester in 0HSS patients was not obvious（2.7% vs 2.7%）,while the miscarriage rate inearly trimester was higher than that in second trimester in IVF-ET patients（17.5%vs 0%），（P=0.033）.And the rates of cesarean section,twin delivery,newbornbirth weight,lowbirth weight,livery gestational age,andhospitalizationof neonate in spontaneous group were satisfiedlydifferentfrom that inOHSS and IVF-ET group（P＜0.05）.（2）There was noplacenta praevia, placental abruption and postpartum hemorrhage in all 3 groups.And no signifi cantdifference of the rate ofGDM,poor fetal placental circulation,andoligohydramnioswas found among the 3 groups.Respectively 1case of gestational hypertensionsyndrome,pre-eclampsia,andICP occureed in OHSS group.Condusions The moderate and severe OHSS had some adverse effects on pregnancy outcome and perinatal complication.We should give active,right prevention and cure.

【key words】0varian hyperstimulation syndrome；Pregnancyoutcome；Perinatal complications