不同劑量維生素D加鈣防治圍絕經期婦女骨質疏松癥的安全性研究*

李鴻霞冷思宏張光輝朱翠鳳周見昕陳李桃葉悅坤雷莉

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不同劑量維生素D加鈣防治圍絕經期婦女骨質疏松癥的安全性研究*

李鴻霞①冷思宏②張光輝②朱翠鳳②周見昕②陳李桃②葉悅坤②雷莉②

【摘要】目的：觀察不同劑量維生素D加鈣防治圍絕經期婦女骨質疏松癥的療效和安全性。方法：選取2015年1月-2016年3月經骨密度（BMD）測量診斷為骨量減少或骨質疏松的圍絕經期婦女91例為觀察對象，隨機分為3組，低劑量組30例給予維生素D 250國際單位+元素鈣1200 mg，中劑量組31例給予維生素D 450國際單位+元素鈣1281 mg，高劑量組30例給予和維生素D 850國際單位+元素鈣1443 mg，均每天口服，連續6個月。觀察患者干預前后臨床疼痛癥狀改善情況，并測定用藥前后骨密度，骨代謝生化指標。結果：治療6個月后，高劑量組的總有效率高于低劑量組，中、高劑量組的BMD值分別較治療前增加，骨堿性磷酸酶（B-ALP）較治療前明顯下降，而25-羥基維生素D較治療前明顯上升，比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論：中、高劑量組的維生素D加鈣對于防治圍絕經期婦女骨質疏松癥臨床療效好，安全性高，能夠改善骨痛癥狀，增加骨密度和體內維生素D水平，對臨床用藥具有指導意義。

【關鍵詞】維生素D； 圍絕經期； 骨質疏松癥； 鈣劑； 安全有效攝入量

①廣東省深圳市光明新區中心醫院 廣東 深圳 518107

②廣東省深圳市恒生醫院

Medical Innovation of China，2016，13（16）：017-020

First-author's address：Guangming New District Central Hospital，Shenzhen 518107，China

圍絕經期婦女骨質疏松癥屬于原發性骨質疏松癥，是指圍絕經期和絕經后婦女卵巢功能的衰退，雌激素水平下降，骨量從逐漸丟失到大量丟失，隨著骨量的丟失，骨微結構破壞，骨強度降低，骨脆性和骨折危險度增加為其特征［1-2］。對于絕經后和老年性骨質疏松癥的治療和預防，目前主張多種措施并舉，其中第1步就是要保證足夠的營養，尤其要保證鈣劑和維生素D的攝入［3-4］。本研究擬觀察不同劑量維生素D加鈣劑干預圍絕經期婦女骨質疏松癥的藥效學及安全性，得出一個比較合適的用藥劑量，為圍絕經期婦女骨質疏松癥的臨床防治提供依據。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月-2016年3月在深圳恒生醫院更年期門診經骨密度（BMD）測量診斷為骨量減少或骨質疏松的圍絕經期及絕經后期婦女91例為觀察對象，年齡45～70歲，伴有腰背或腰膝疼痛，不耐久立和勞作，或全身骨骼疼痛，伴酸軟、乏力等臨床表現。隨機分為低劑量組30例，中劑量組31例，高劑量組30例，三組患者均由專人進行病史詢問、身體檢查和相應的實驗室檢查。剔除條件：（1）近3月內服用過可能影響骨代謝的藥物，或長期服用其他有關治療藥物，不能立即停用者；（2）合并有心血管、肝腎、造血系統和內分泌系統等嚴重原發疾病及精神病患者；（3）未能按規定服藥或對多種藥物過敏，或資料不全難以對療效，或安全性進行判定者。本研究經醫院倫理委員會批準，觀察對象均自愿參加，并簽署知情同意書，觀察期間膳食結構與生活方式不變。本研究為隨機、開放、平行對照的臨床試驗，期限6個月。治療前為觀察開始時，治療后為服藥3個月后，6個月后觀察結束時。三組婦女的年齡、身高、體重等一般資料比較，差異均無統計學意義（t=0.21～1.07，P＞0.05），見表1。

表1　三組患者的一般資料比較（±s）

表1　三組患者的一般資料比較（±s）

組別　　年齡（歲）身高（cm）體重（kg）體重指數（kg/m2）低劑量組（n=30）61.36±5.29 156.68±12.63 53.26±9.61 22.59±6.65中劑量組（n=31）59.58±7.35 155.49±14.72 55.13±8.32 20.83±7.29高劑量組（n=30）60.43±8.21 157.37±13.43 54.46±7.45 21.74±4.18

1.2方法 惠氏制藥有限公司生產的鈣爾奇D和善存片每片分別含有元素鈣600 mg+維生素D 125國際單位，元素鈣162 mg+維生素D 400國際單位。低劑量組口服維生素D 250國際單位+鈣劑1200 mg/d （2片/d鈣爾奇D）；中劑量組口服維生素D 450國際單位+鈣劑1281 mg/d（每天2片鈣爾奇D+0.5片善存片）；高劑量組口服維生素D 850國際單位+鈣劑1443 mg/d（每天2片鈣爾奇D+1.5片善存片），三組患者均連續服用6個月。

1.3測定指標及判定標準

1.3.1骨痛改善評估 臨床主要的癥狀觀察參照中國人骨質疏松癥建議診斷標準，分別于治療前、治療后第3、6個月記錄如下指標：顯效：胸腰背疼痛基本消失，功能活動正常；有效：胸腰背疼痛減輕，功能活動基本正常；無效：胸腰背疼痛未見減輕，功能活動未見改善。總有效=顯效+有效。

1.3.2骨密度（BMD）測定 治療前，治療后第3、6個月采用雙能X線BMD測量儀（法國MEDILINK公司的產品OSTEOCORE）檢測三組婦女腰椎第1～4節（L1～4）、和左股骨近端（全髖、股骨頸）骨密度，每天測量前用體模進行校準，全部測量均由同1臺儀器、同1名操作人員進行。診斷標準：所測值比同性別年輕人平均骨量低2.5個標準差以上為骨質疏松癥，低1～2.5個標準差者為骨量減少［5］。

1.3.3骨代謝生化指標檢測 分別于治療前、治療后第3、6個月清晨空腹采集靜脈血采用酶聯免疫吸附試驗檢測以下指標：Ca（鈣）、P（磷）、血清骨形成指標：骨堿性磷酸酶（B-ALP）、骨吸收指標：25-羥基維生素D水平［6］。

1.4安全性評價 各組患者在用藥期間，檢查受試者的心率、血壓等生命體征，觀察研究期間有無骨折發生，并觀察受試者有無腹脹、嘔吐、厭食、便秘等胃腸道不適癥狀發生。

1.5統計學處理 使用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1各組患者治療后疼痛改善情況比較 治療后6個月，低劑量組，中劑量組，高劑量的總有效率分別是60.0%（18/30）、80.6%（25/31）和86.6% （26/30），高劑量組總有效率明顯優于低劑量組，差異有統計學意義（ 字2=5.45，P＜0.05）。但高劑量組與中劑量組兩組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.2各組患者治療前后各部位的BMD變化比較 干預3個月后，低劑量組、中劑量組和高劑量組的腰椎、左股骨BMD較干預前均有所增長，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。藥物干預6個月后，低劑量組、中劑量組和高劑量組的腰椎、左股骨MBD均有所增加，但僅中劑量組和高劑量組與干預前比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表2　三組患者骨痛療效情況比較　例（%）

表3　三組患者治療前后的BMD變化（±s）　g/cm2

表3　三組患者治療前后的BMD變化（±s）　g/cm2

*與治療前BMD值比較，P＜0.05

組別　　時間　　腰椎1～4　　左股骨低劑量組（n=30）治療前　0.706±0.067　 0.667±0.064 3個月　0.766±0.105　 0.732±0.106 6個月　0.731±0.113　 0.696±0.124中劑量組（n=31）治療前　0.707±0.078　 0.669±0.065 3個月　0.745±0.109　 0.711±0.115 6個月　0.816±0.104*　0.788±0.116*高劑量組（n=30）治療前　0.704±0.075　 0.665±0.063 3個月　0.759±0.114　 0.723±0.117 6個月　0.837±0.112*　0.801±0.121*

表4　 三組患者治療前后生化指標變化比較（±s）

表4　 三組患者治療前后生化指標變化比較（±s）

*與治療前比較，P＜0.05

組別　　時間　Ca（mmol/L）　P（mmol/L）　B-ALP（μg/L）　25-羥基維生素D（nmol/L）低劑量組（n=30）治療前　2.23±0.11　1.19±0.18　24.14±5.25　41.90±7.50 3個月　2.24±0.13　1.25±0.19　23.18±4.63　43.70±6.40 6個月　2.21±0.17　1.13±0.14　22.11±6.11　44.80±8.30中劑量組（n=31）治療前　2.24±0.16　1.17±0.13　23.87±2.85　42.30±6.20 3個月　2.25±0.15　1.22±0.12　21.39±6.34　46.20±4.80 6個月　2.20±0.13　1.14±0.17　20.11±4.66*　49.10±7.70*高劑量組（n=30）治療前　2.26±0.16　1.21±0.13　24.96±5.18　41.60±8.50 3個月　2.28±0.14　1.26±0.17　22.13±3.92　45.50±8.90 6個月　2.19±0.18　1.18±0.11　19.21±5.74*　49.50±5.60*

2.3各組患者治療前、后骨代謝指標變化 藥物干預3、6個月后，低劑量組、中劑量組和高劑量組的血清Ca、P與干預前比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。藥物治療3個月后，三組血清B-ALP有減少趨勢，血清25（OH）D有增加趨勢，但與治療前比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療6個月后，三組的血清B-ALP顯著降低，血清25（OH）D顯著提高，與治療前比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表4。

2.4各組的不良反應情況 在不同劑量維生素D加鈣干預6個月的過程中，低劑量組1例、中劑量組2例、高劑量組1例曾在服藥后產生胃脹現象，其中3例在建議其咀嚼后吞服或隨餐服用后不適癥狀消失；另外1例因反復出現胃脹現象而自行服用多潘立酮等藥后緩解，并能堅持服藥，目前其胃部不適反應已完全緩解，未對干預過程造成影響。本次干預試驗中，未出現補鈣時最常見的副作用便秘，也未見其他不良反應，表明安全性好。

3　討論

圍絕經期及絕經后期骨質疏松癥為多因素性疾病，遺傳、種族、飲食結構、生活方式等均與發病有關，但絕經后雌激素降低則是發病的最重要原因［7］。維生素D參與骨代謝，其進入人體內后需2次羥化為1，25-（OH）2D3才有生物活性，第1次羥化在肝臟，第2次羥化在腎臟［8］。1，25-（OH）2D3參與小腸鈣吸收，雌激素刺激1，25-（OH）2D3的合成，雌激素缺乏被認為是1，25-（OH）2D3合成減少的信號。進入更年期后，肝、腎功能減退，2次羥化難以完成，而且體內雌激素水平下降，血清1，25-（OH）2D3降低，腸道鈣吸收減少，發生骨丟失。1，25-（OH）2D3在腸道CaBp-D9k合成過程中起著重要作用，文獻［9］報道CaBp-D9k是一種腸道黏膜中受活性維生素D調節的細胞內蛋白質，是鈣吸收的載體，主要集中于杯狀細胞與小腸刷狀緣的吸收細胞上，與腸道中的鈣有高度親合力，在小腸鈣的細胞內轉運過程中起著重要作用。動物實驗證實，給維生素D缺乏的大鼠和小雞注射1，25-（OH）2D3后，可引起小腸黏膜中CaBp-D9k mRNA的快速合成和翻譯，延長mRNA半衰期，促進誘導轉錄因子合成增加其表達，從而增加了CaBp-D9k含量，促進腸鈣的吸收。刺激骨膠原和骨基質蛋白合成，有利于血鈣在骨骼中的沉積，加速骨形成，減少骨吸收，從而促進骨礦化，達到預防、治療骨量減少和骨質疏松癥的作用［9-10］。

疼痛是骨質疏松癥最常見、最主要的癥狀，其原因主要是由于骨轉換過快、骨吸收增加。在吸收過程中，骨小梁的破壞、消失，骨膜下皮質骨的破壞均會引起全身骨痛，以腰背痛最為多見。另一個引起疼痛的重要原因是骨折，即在受外力壓迫或非外傷性脊椎椎體壓縮性骨折、楔形改變而引起的腰背痛［11-12］。在骨質疏松癥患者中，常存在維生素D和鈣缺乏現象，維生素D缺乏可導致骨質疏松，增加跌倒及骨折風險。因此，為了保持更低的轉換率和更高的骨量，必須保持維生素D和鈣的合適的攝入量。

本干預研究發現，各組干預前腰背疼痛癥狀嚴重程度、發作頻率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。經用藥后6個月復查，高劑量組患者的疼痛緩解有效率明顯優于低劑量組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。B-ALP是成骨細胞的一種外酶，主要集中在骨化部位，是骨形成的特異性指標。研究結果顯示，中劑量組和高劑量組患者的B-ALP在3、6個月后持續下降，而代表骨量的BMD明顯上升，骨吸收指標血清25-羥維生素D濃度明顯提高，與治療前比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示鈣和維生素D可降低破骨細胞活性，增強造成骨吸收、骨形成的高轉換狀態，增加骨鈣沉著，減少骨量丟失，恢復骨骼密度，研究結果與相關文獻［13］一致。

對于骨質疏松癥的患者，盡管最佳的血清25-羥維生素D濃度還不是很清楚，但是每天800國際單位維生素D的補充卻可以使血清25-羥維生素D濃度＞50 nmol/L，而高濃度的血清25-羥維生素D水平對于骨骼健康，尤其是對高風險的老年人是相當重要的［14］。對于骨質疏松癥患者，中國營養學會推薦攝入鈣1200～1500 mg/d，維生素D 800國際單位/d，本研究結果也可以看出，這個攝入量是有效安全的［15］。

綜上所述，補充合適的鈣和維生素D是防治骨質疏松癥最基本的方法之一，對改善骨量、緩解骨痛、降低骨代謝及維持BMD均有顯著療效，副反應發生率低且程度輕，患者耐受性好，值得臨床推廣。

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Clinical Efficacy and Safety of Different Doses of Vitamin D with Calcium Used in Treatment of Female Perimenopausal Osteoporosis

LI Hong-xia，LENG Si-hong，ZHANG Guang-hui，et al

【Key words】Vitamin D； Perimenopause； Osteoporosis； Calcium； Safe and effective intake

【Abstract】Objective：To compare the clinical efficacy and safety of different doses of vitamin D with calcium used in treatment of female perimenopausal osteoporosis.Method：91 perimenopausal women who were diagnosed as osteopenia or osteoporosis by bone mineral density（BMD） test were selected from January 2015 to March 2016，they were randomly divided into 3 groups， low dose group of 30 cases were given vitamin D 250 IU+calcium 1200 mg，medium dose group of 31 cases were given vitamin D 450 IU+calcium 1281 mg， high dose group of 30 cases were given vitamin D 850 IU+calcium 1443 mg，they were orally taken respectively daily for 6 months.The pain changes，BMD and bone biochemical determinations before and after each intervention were observed and measured.Result：After 6 months treatment，the total efficiency in high dose group was higher than that in the low dose group，BMD and the level of 25（OH）D in high and medium dose group were increased compared with before treatment，whereas the level of B-ALP decrease significantly，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：Vitamin D supplementation with calcium in medium dose group and high dose group have better efficacy and high safety in treatment of female perimenopausal osteoporosis， which can improve the bone symptoms，increase the BMD and the level of vitamin D in the body，it gives a guidance for clinical treatment.

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.16.005

*基金項目：廣東省深圳市寶安區2015年科技計劃項目（2015342）

通信作者：李鴻霞

收稿日期：（2016-03-18） （本文編輯：周亞杰）