ICP-MS測定預灌封注射器中的可提取鎢

【作者】張廣湘，藍建華，徐蘇華，王培連，雷秀峰廣東省醫療器械質量監督檢驗所，廣州市，510663

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ICP-MS測定預灌封注射器中的可提取鎢

【作者】張廣湘，藍建華，徐蘇華，王培連，雷秀峰
廣東省醫療器械質量監督檢驗所，廣州市，510663

【摘要】首先，簡單闡述了測定預灌封注射器中可提取鎢的目的及意義；然后，針對預灌封注射器玻璃針筒中鎢的提取設計了模擬實驗，建立了ICP-MS測定鎢含量的檢測方法；最后，對鎢提取含量的限值進行評價。

【關 鍵 詞】預灌封注射器；模擬實驗；浸出；評價

將藥品預置在預灌封注射器中，劑量準確、標識清晰，可減少潛在的醫療事故的發生[1-2]。預灌封注射器具有使用便捷、避免污染和劑量準確等優點，主要用于小容量注射液的包裝儲存。其由玻璃針筒、橡膠活塞、注射針、護帽、推桿五部分組成，直接接觸藥品的部件為玻璃針筒、橡膠活塞以及護帽。

預灌封注射器玻璃針筒頂部與不銹鋼注射針粘結之前，需要在玻璃針筒頂端先形成一個內部通道。內部通道的形成需要使用到一種針頭，由于金屬鎢具有優良的耐高溫和優異的力學性能，在這種針頭的成型工藝中引入到預灌封注射器玻璃針筒中。金屬鎢在400oC時會被氧化為氧化鎢，在800oC時，氧化鎢會發生升華，在預灌封注射器加工過程中的高溫環境下，在玻璃針筒表層會形成金屬鎢殘留物[3]。

近年來，國內外陸續報道多起預灌封注射器導致的質量事故[4-6]，意大利歐壁醫藥包裝科技有限公司（European Medicine Packaging Technology Co.Ltd.）[3]認為，鎢在玻璃針管內表面的殘留會影響其內表面耐受性。Allain等[7]論證了由預灌封注射器包裝組件中的鎢和硅油引起的蛋白質聚合。鎢在預灌封注射器包裝組件的加工工藝中引入，鎢的浸出產生的安全風險應引起關注。國內文獻大多是使用ICP-MS對巖石中的鎢元素進行測定[8-9]。本文針對預灌封注射器玻璃針筒設計模擬實驗，建立ICP-MS測定預灌封注射器玻璃針筒模擬實驗中鎢浸出含量的檢測方法，最后對模擬實驗中鎢浸出含量的限值進行評價。旨在幫助藥品研發人員從藥品研發的初期對包裝材料進行篩選。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

所用儀器與試劑為電感耦合等離子體質譜儀，NexION 300Q，美國鉑金埃爾默公司；壓力蒸汽滅菌器，KB-2O，杭州科博儀器有限公司；電子天平，BS210S，北京賽多利斯天平有限公司；硝酸，色譜純，德國默克公司；鎢標準溶液，濃度：1 000 μg/mL，國家鋼鐵材料測試中心鋼鐵研究總院，批號：15111082；預灌封注射器玻璃針管一批，批號: ZG130401，規格：10 mL/支。

1.2儀器條件

儀器條件為：載氣流量：0.97 L/min；射頻功率：1 250W；采樣深度：7 mm；霧化器：MEINHARDR同心霧化器；采樣錐截取錐類型：鎳錐。

1.3模擬試驗

模擬試驗旨在富集更多的玻璃針筒表層殘留鎢，模擬溶劑的選擇參照YBB 00062004—2015《預灌封注射器用硼硅玻璃針管》[10]標準中對金屬元素浸出方法，使用4%乙酸作為提取溶劑。同時，參照《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》中對模擬條件的要求，設計121 ℃下加熱1 h作為提取條件。

模擬試驗樣品供試液制備：將適量預灌封注射器玻璃針管清洗干凈，并用4%乙酸灌裝至標示容量，用鋁箔蓋住口部。在121oC下加熱1 h。冷卻后取出玻璃瓶，溶液即提取液。同法配制空白溶液。

1.4測定方法

ICP-MS是一種電感耦合等離子體質譜儀，蠕動泵將樣品載入霧化器，樣品靠霧化器產生氣溶膠后，隨載氣載帶噴入焰炬。樣品經霧化后在等離子體部分原子化，然后離子化，之后依次通過樣品錐、截取錐、透鏡提取，再經過四級桿的篩選，待檢測的特定質量數的離子進入檢測器。依次測定系列濃度標液，得到標準曲線。空白液和待測樣品采用標準曲線定量。

2　結果

2.1線性試驗結果

取鎢標準溶液（1 000 μg/mL），用1%硝酸稀釋配制濃度成0、0.5、1.0、10.0、50.0、100.0 μg/mL的標準溶液，進樣檢測。

線性試驗結果見表1和圖1。

表1　線性試驗Tab.1 Linear test

圖1　鎢標準曲線圖Fig.1 Tungsten standard curve

2.2精密度試驗

將鎢標準液稀釋成表2所示的濃度， ICP-MS測定，每個濃度測定3次。計算得到鎢元素濃度相對標準偏差值（RSD），結果見表2。

2.3檢測限與定量限試驗

根據C=3SD/S，計算得到鎢元素最低檢測限；根據C=10SD/S，計算得鎢元素定量檢測限。鎢元素的檢測限為0.016 μg/mL，定量限為：0.053 μg/mL。

2.4回收率試驗

表2　精密度試驗Tab.2 Precision test

模擬試驗回收率：取預灌封注射器玻璃針管清洗干凈，加入適量的鎢標準溶液，并用4%乙酸灌裝至標示容量，用鋁箔蓋住口部。在121oC下加熱1 h，冷卻后取出。同法配制空白溶液。結果見表3。

表3　模擬試驗回收率結果Tab.3 Recovery results of simulation test

2.5試驗結果

取模擬試驗空白溶液和提取液各50 mL，在上述儀器條件下進樣，依次測定空白液和模擬試驗提取液的鎢含量，以圖1標準曲線定量，除去空白值后模擬試驗提取液中鎢含量測定結果為0.17 μg/mL。

3　討論

根據浸出物的PDE值、每日最大用藥劑量計算每單個包裝容器中各浸出物的最大允許濃度，并在此基礎上經計算得到分析評價閾值（AET）[1]。2008年2 月21日EMEA/CHMP頒布了金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規定的指導文件[11]，該指導文件基于安全考慮（對人類健康的潛在風險），將金屬分為三類。指導文件里第2類金屬是指對人類健康具有較低安全風險的金屬，銅和錳都屬于第2類金屬。根據文獻報道，鎢毒性輕微，無明顯細胞毒作用，對人體健康具有雙向影響[12]。化合物對人體無明顯刺激和致癌作用，可以通過評估推導出浸出物的允許極限[13]。按照第2類金屬，從指導原則中查出靜脈給藥暴露量（即為PDE）為250 μg /d。本次取10 mL規格的預灌封注射器玻璃針管進行模擬實驗，若其包裝的藥液最大使用量按3支來計算，即每日最多使用30 mL，即鎢元素在藥液中的安全限度即為 8.33 μg/mL。模擬實驗中，提取溶劑灌裝至標示容量，即模擬實驗提取液中鎢元素限度為8.33 μg/mL。

玻璃針筒表層的金屬鎢殘留物會對針筒內表面的化學穩定性造成影響，進而降低了對藥液的保護功?能，增加了玻璃針筒對藥液質量產生影響的風險。金屬鎢殘留物對玻璃針筒表層的作用機理，以及金屬鎢殘留物濃度的高低對玻璃針筒內表面的穩定性之間的聯系，還需進一步的實驗進行驗證。

4　小結

本文建立了ICP-MS測定預灌封注射器中的可提取鎢的方法，回收率為93.43%～95.96%，方法準確，結果可靠。

預灌封注射器玻璃針管經模擬實驗，檢測出提取液中鎢元素含量為0.17 μg/mL，低于鎢元素在模擬實驗提取液中安全限值。

參考文獻

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The Determination of Tungsten Extracted from Prefi llable Syringes by ICP-MS

【Writers】ZHANG Guangxiang, LAN Jianhua, XU Suhua, WANG Peilian, LEI Xiufeng
Guangdong Medical Devices Quality Surveillance and Test Institute Guangzhou, 510663

【Abstract】First, simply expounded the purpose and meaning of detecting tungsten extracted from prefi llable syringes: And then, designed simulation experiment for extracting tungsten from prefi llable glass syringes. and established determination methods of tungsten content by ICP-MSL Finally, evaluated the limit of content of tungsten ?extracting from simulation experiment.

【Key words】prefi llable syringes, simulation test, leach, evaluation

【中圖分類號】O657.63

【文獻標志碼】A

doi:10.3969/j.issn.1671-7104.2016.02.019

文章編號：1671-7104(2016)02-0137-03

收稿日期：2016-02-04

作者簡介：張廣湘，E-mail: reeen456@126.com