左炔諾孕酮宮內釋放系統(tǒng)對子宮內膜息肉術后ER、PR的影響研究

徐　萍　陶躍平　吳曉杰浙江省嘉興市婦幼保健院婦產科，浙江嘉興　314051

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左炔諾孕酮宮內釋放系統(tǒng)對子宮內膜息肉術后ER、PR的影響研究

徐萍陶躍平吳曉杰▲
浙江省嘉興市婦幼保健院婦產科，浙江嘉興314051

［摘要］目的觀察子宮內膜息肉術后放置左炔諾孕酮宮內釋放系統(tǒng)對子宮內膜組織的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）的影響，探討子宮內膜息肉復發(fā)的可能存在機制。方法選取2010年1月31日～2012年1月31日期間在我院行宮腔鏡下子宮內膜息肉切除術患者175例進行隨機分組，82例研究組術后子宮內即時放置左炔諾孕酮宮內釋放系統(tǒng)，而93例對照組不放置。分別對術中內膜組織及術后6個月子宮內膜活檢通過免疫組化法對雌激素受體、孕激素受體的表達情況進行對比，且追蹤隨訪2年，了解患者子宮內膜息肉復發(fā)情況。結果所有患者均手術成功。研究組內膜組織ER、PR表達術后明顯低于術中，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），對照組ER、PR的表達差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。隨訪2年對照組86例患者中8例子宮內膜息肉復發(fā)，而研究組無復發(fā)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論左炔諾孕酮宮內釋放系統(tǒng)可能通過抑制子宮內膜的ER、PR來降低子宮內膜息肉復發(fā)。

［關鍵詞］左炔諾孕酮宮內系統(tǒng)；雌激素受體；孕激素受體；子宮內膜息肉

▲通訊作者

子宮內膜息肉（endometrial polyp，EMP）是育齡期婦女常見的疾病之一，有學者研究發(fā)現(xiàn)其癌變率為0.5%～4.8%［1，2］。目前，很多學者認為宮腔鏡下行息肉切除術是息肉治療的最佳方法。但在臨床中我們會發(fā)現(xiàn)，許多患者治療后容易復發(fā)，而在臨床上適用于預防子宮內膜息肉術后復發(fā)的手段不多，因此找到其發(fā)生機制以防止術后復發(fā)是廣大婦產科醫(yī)師一直想解決的難題。左炔諾孕酮宮內系統(tǒng)（LNG-IUS：levonorgestrel intrauterine system，國藥準字J20090144，規(guī)格：含左炔諾孕酮52 mg/個）目前已應用于子宮腺肌病、月經過多的患者中。本研究將LNG-IUS放置于EMP患者術后宮腔內，分析其臨床治療效果及預防EMP形成的機制，支持其廣泛應用于臨床。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2010年1月31日～2012年1月31日我院診斷的子宮內膜息肉患者（病理檢查明確子宮內膜息肉，其他診斷的予以排除），治療上選擇行宮腔鏡切除術，同時隨訪2年。所選患者無其他子宮疾病，按照醫(yī)學倫理學要求，研究技術和對象經醫(yī)院倫理委員會討論并通過，患者知情同意。選取患者共175例，按照患者的意愿，采用隨機數(shù)字法分組，所有患者均行宮腔鏡下子宮內膜息肉切除術。將93例術后未放置左炔諾孕酮宮內釋放系統(tǒng)作為對照組，術后即時放置左炔諾孕酮宮內釋放系統(tǒng)的82例患者納入研究組。所有患者均隨訪2年，其中研究組有4例失訪（余78例），對照組有7例失訪（余86例）。研究組年齡（33±7）歲，體重（52.3±4.6）kg，子宮手術史30例，對照組年齡（34.0± 6.0）歲，體重（52.7±4.8）kg，子宮手術史33例，兩組年齡、體重、子宮手術史無明顯統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1研究組采用靜脈麻醉，根據(jù)宮腔鏡手術操作常規(guī)，術中判斷宮腔深度，取內膜組織，送病理學檢查，并采用免疫組化法測ER（esterone receptor）、PR（progesterone recepto）表達情況，并雙極電切內膜息肉，在手術結束時放置左炔諾孕酮宮內釋放系統(tǒng)（德國拜耳公司生產），切除組織送病理學檢查。

1.2.2對照組手術方法及組織處理同對照組，手術結束時未放置左炔諾孕酮宮內釋放系統(tǒng)。術后1、6、12、24個月進行門診隨訪共2年，如發(fā)現(xiàn)特殊情況可增加隨訪次數(shù)。隨訪主要內容包括B超檢查子宮內膜情況、環(huán)位置情況、月經情況等。在術后6個月時兩組患者均需行宮腔鏡檢查，取子宮內膜組織按免疫組化法測ER、PR表達情況。

檢測ER、PR表達選用北京中山公司的ER、PR抗體試劑，按免疫著色程度將組織切片進行分級（見圖1～8）：A級著色為重度，B級為中度，C級為輕度，D級為無著色，四種級別分別代表ER、PR的強、中、弱、陰性的表達。分級按照標本大小隨機選取4～10個視野進行觀察，方法為肉眼觀測每個高倍視野，依據(jù)每一張切片中大部分細胞著色程度，取每種級別著色細胞所占百分比值，該切片級別為整個視野的級別平均值。

1.3統(tǒng)計學方法

圖1　ER著色重度（10×10）A級

圖2　ER著色中度（10×10）B級

圖3　ER著色輕度（10×10）C級

圖4　ER無著色（10×10）D級

圖5　PR著色重度（10×10）A級

圖6　PR著色中度（10×10）B級

圖7　PR著色輕度（10×10）C級

圖8　PR無著色（10×10）D級

2　結果

2.1兩組患者術中及術后比較

所選患者宮腔鏡經手術均成功，無其他并發(fā)癥。術中發(fā)現(xiàn)兩組在內膜息肉單、多發(fā)及手術時間方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后隨訪2年，而研究組無一例復發(fā)，對照組術后8例復發(fā)，復發(fā)率為9.30%，明顯高于研究組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1　兩組患者術中及術后比較（±s）

表1　兩組患者術中及術后比較（±s）

組別　n研究組對照組t/χ2值P值手術時間（min）　術中并發(fā)癥　術后內膜息肉復發(fā)術中內膜息肉單發(fā)　多發(fā)78 86 22.3±4.4 21.9±4.2 0.595 0.552 0 0 49 52 29 34 0 8 0.096 0.757 4.858 0.028

2.2兩組患者ER、PR表達結果

研究組術中及術后ER、PR在子宮內膜腺體和間質中的表達強度變化顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。對照組術中與術后ER、PR在子宮內膜腺體和間質中的表達強度變化不顯著，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2　兩組患者ER、PR術中與術后表達強度的比較（±s，%）

表2　兩組患者ER、PR術中與術后表達強度的比較（±s，%）

組別研究組術中　術后　t/χ2值　P值ER PR對照組ER PR腺體間質腺體間質腺體間質腺體間質1.8±0.5 1.7±0.4 2.1±0.6 2.0±0.6 1.8±0.5 1.8±0.4 2.1±0.6 2.1±0.5 1.4±0.4 1.3±0.4 1.5±0.4 1.6±0.5 1.8±0.6 1.8±0.5 2.0±0.5 2.0±0.5 5.517 6.245 7.348 4.523 0.000 0.000 1.187 1.311 0.000 0.000 0.000 0.000 1.000 1.000 0.236 0.191

3　討論

子宮內膜息肉由子宮內膜腺體、血、間質組成，是婦科常見疾病之一，在育齡期婦女的任何年齡段均可發(fā)生，多見于35歲以后，其主要的臨床表現(xiàn)有腹脹、不孕、流產、月經改變等。隨著B超的廣泛使用及技術的提高，無臨床癥狀息肉的診斷率明顯增多，宮腔鏡息肉電切術是EMP治療的最佳方法，被國內外學者認為是“金標準”，與傳統(tǒng)手術如刮宮術、子宮切除術［3］相比較，宮腔手術具有創(chuàng)傷小、安全性高等特點，易被患者所接受，醫(yī)從性高［4，5］。但在臨床上發(fā)現(xiàn)術后容易復發(fā)，不僅困擾著患者，同時困擾著廣大婦產科相關工作者。因此找到其發(fā)病機制以防止其術后復發(fā)是目前研究的熱點問題。由于EMP的發(fā)病機制尚不明確，相關的危險因素有肥胖、晚絕經、糖尿病、高血壓、他莫昔芬治療等。目前根據(jù)文獻報道所其主要病因主要有局部類固醇激素環(huán)境紊亂、炎癥反應、子宮表達的相關因子及其受體失調、染色體異常及細胞增殖凋亡等［6］，且往往與多種病因相互作用有關。

ER與PR主要存在于子宮內膜的間質細胞及腺體內［7］，雌、孕激素與相應受體結合產生作用，姜淑平［8］等研究發(fā)現(xiàn)ER、PR在子宮內膜增殖中起了非常重要的作用，雌激素能促進ER、PR合成，相反，孕激素起到抑制作用，有學者認為當ER正常表達時，如果PR低表達，則由于雌激素的連續(xù)刺激會使子宮內膜過度增生［9，10］。已經有很多學者的研究在關注ER、PR，他們認為ER、PR不僅與子宮內膜的增生相關，其與宮腔宮腔粘連的發(fā)生［11］、子宮內膜癌的發(fā)生、診斷及預后［12-14］、子宮內膜息肉發(fā)生［15，16］、子宮內膜異位癥［17，18］發(fā)生均有相關性。其中與子宮內膜相關的，近來許多學者研究發(fā)現(xiàn)，ER和PR在息肉局部及其周圍正常內膜內含量是不同的，Lopes等［19］將EMP與患者自身正常的子宮內膜進行對比研究，發(fā)現(xiàn)在正常子宮內膜內，腺體內ER及PR的表達明顯低于EMP的子宮內膜。所以子宮內膜局部ER、PR含量的異常可能與EMP的產生有關，故如能找到方法改變子宮內膜ER、PR的異常狀態(tài)，對預防子宮內膜息肉復發(fā)可能會起到作用。

LNG-IUS是一個孕激素儲存及釋放裝置，每天能穩(wěn)定釋放20 μg左炔諾孕酮，左炔諾孕酮造成局部高濃度孕酮環(huán)境，作用于子宮內膜間質及腺體，從而達到抑制子宮內膜增殖的作用。而這種局部的運通作用由于量少，對全身的激素水平影響小，不引起卵巢的生理功能改變，不影響正常激素水平，即便有原因需要取出，月經也將很快恢復。目前其在月經過多、子宮腺肌病［20］、子宮內膜異位癥［21］、月經過多患者中的應用，效果明顯，故已成為婦科疾病治療的新的技術手段。LNG-IUS的主要不良反應有陰道流血、脫落、移位等。在本組研究中，有14例患者出現(xiàn)陰道少量流血，給予對癥治療后放置在3～6個月經期后緩解，未出現(xiàn)脫落、移位等不良反應。但是由于價格較貴，在使用之前，必須將不良反應與患者知情告知，尤其在出現(xiàn)脫落的高風險患者如存在子宮體積增大、宮口松弛等［22-25］。

本組研究發(fā)現(xiàn)，EMP術后在宮腔內放置LNG-IUS，隨訪2年，無復發(fā)患者，差異有統(tǒng)計學意義，同時發(fā)現(xiàn)研究組中術后6個月ER、PR的表達明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義，而對照組中ER、PR表達無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義，符合文獻報道的觀察結果。根據(jù)以上研究發(fā)現(xiàn)，我們認為，LNG-IUS通過其局部的藥物作用，對子宮內膜的ER、PR表達起調節(jié)作用，可改變ER、PR的異常狀態(tài)，避免內膜過度增生，是抑制EMP形成的主要機制之一。因此，LNG-IUS作為一種低風險、高效率的治療方法，其通過造成ER、PR的低表達狀態(tài)，抑制子宮內膜的增生，從而達到預防子宮內膜息肉術后復發(fā)的作用。而且操作簡便，患者易接受，在臨床上值得推廣使用。

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Study of effect of levonorgestrel intrauterine system on ER and PR with endometrial polyps

XU Ping TAO Yueping WU Xiaojie
Department of Gynaecology and Obstetrics，Maternal and Children Health Hospital of Jiaxing City in Zhejiang Province，Jiaxing 314051，China

［Abstract］Objective To observe the effect of levonorgestrel intrauterine system on esterone receptor（ER）and progesterone receptor（PR）in endometrial tissue after endometrial polyps，then understand the proper pathogenesis of ER and PR in endometrial polyps. Methods A total of 175 consecutive cases of patients with endometrial polyps were analyzed from January 31 th，2010 to January 31th，2012 in our hospital. 82 cases patients with endometrial polyps were served as test group with levonorgestrel Intrauterine system in uterus after hysteroscopic electroresection，and the other 93 cases were treated as control group who with no levonorgestrel intrauterine system application. The ER and PR expression of endometrial biopsy specimens during intraoperative and rechected after 6 months were measurd by immunohistochemistry. Patients were followed up for 2 years to analyze endometrial polyp recurrence. Results All patients had been received successful surgery. Intraoperative specimens were compared with afteroperation specimens of the ER and PR expression，there was a significant differences in study group（P＜0.05），but control group（P＞0.05）. Followed up for 2 years，the endometrial polyp recurrence was 8 cases in control group and no one in study group，there was significant differences（P＜0.05）. Conclusion Levonorgestrel intrauterine system may be involved in the inhibiting of the expression of ER and PR and induced the recurrence of endometrial polyps.

［Key words］Levonorgestrel intrauterine system；Esterone receptor；Progesterone receptor；Endometrial polyps

［中圖分類號］R737.33

［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-9701（2016）10-0007-04

［基金項目］浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（2010KYB108）

收稿日期：（2016-01-20）