炎癥小體和細(xì)胞死亡通路相互關(guān)系的研究進(jìn)展①

劉　雪　陳麗香　周曉輝

(復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心,上海201508)

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·專題綜述·

炎癥小體和細(xì)胞死亡通路相互關(guān)系的研究進(jìn)展①

劉雪陳麗香②周曉輝

(復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心,上海201508)

當(dāng)細(xì)胞受到微生物感染、外界壓力、損傷或化學(xué)藥物治療后，可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡的發(fā)生。細(xì)胞死亡包括細(xì)胞凋亡(Apoptosis)、程序性壞死(Necroptosis)、細(xì)胞自噬(Autophagy)以及最近發(fā)現(xiàn)的炎性壞死(Pyroptosis)等四種方式。將要死亡或已經(jīng)死亡的細(xì)胞可釋放出細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體等生物分子及化學(xué)成分。這些成分可能作為炎癥小體(Inflammasome)的激活物，活化炎癥小體進(jìn)而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。反之，最近研究提示炎癥小體通路也可能參與調(diào)控某種細(xì)胞死亡過程(即炎性壞死Pyroptosis)。炎癥小體和細(xì)胞死亡通路之間的相互作用可能與機(jī)體多種疾病的炎癥病理過程有密切的關(guān)系。本文擬對(duì)四種細(xì)胞死亡通路與炎癥小體通路之間相互作用機(jī)制進(jìn)行一個(gè)簡要綜述。

1炎癥小體的簡介

天然免疫系統(tǒng)是病原體入侵機(jī)體后的第一道防線，對(duì)清除病原體和誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答有重要的作用。天然免疫應(yīng)答由模式識(shí)別受體(PRRs)識(shí)別病原相關(guān)分子模式(PAMPs)啟動(dòng)，誘生多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生。其中，IL-1β、IL-18、IL-33等是參與炎癥天然免疫應(yīng)答的一類重要促炎細(xì)胞因子，其誘生表達(dá)首先以前體形式存在，需要進(jìn)一步的切割成為成熟的活性形式。

炎癥小體是模式識(shí)別受體激活后形成的一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，能夠調(diào)節(jié)caspase-1的活化，促進(jìn)pro-IL-1β、pro-IL-18、pro-IL-33切割成熟為IL-1β、IL-18、IL-33。目前已知的炎癥小體有四種：即NLRP1、NLRP3、NLRP4(IPAF)和AIM2。炎癥小體可以被某些病原體(病毒、細(xì)菌、真菌)成分激活，也可被危險(xiǎn)信號(hào)、晶體物質(zhì)等激活[1]。一般由一種NOD樣受體(NLR)家族蛋白(如NLRP1等)或HIN200家族蛋白(如AIM2)識(shí)別病原體成分，并與凋亡相關(guān)微粒蛋白(CARD、ASC)以及Caspase蛋白酶形成蛋白質(zhì)復(fù)合物，繼而對(duì)促炎癥細(xì)胞因子前體pro-IL-1β、pro-IL-18、pro-IL-33切割加工，促進(jìn)其成熟與分泌。

2細(xì)胞死亡的簡介

目前研究表明細(xì)胞死亡有四種方式，包括：細(xì)胞凋亡、程序性壞死、細(xì)胞自噬以及炎性壞死(Caspase-1依賴的細(xì)胞死亡即Pyroptosis)。它們分別由不同的分子信號(hào)通路進(jìn)行精細(xì)的調(diào)控，在分化發(fā)育、機(jī)體穩(wěn)態(tài)維持、應(yīng)激以及免疫系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮著舉足輕重作用。細(xì)胞死亡通路的缺失可能導(dǎo)致機(jī)體發(fā)育障礙、外周淋巴細(xì)胞的增加、自身免疫病或腫瘤發(fā)生等。細(xì)胞死亡方式不同可導(dǎo)致不同的病理生理結(jié)局。對(duì)炎癥發(fā)生而言，細(xì)胞凋亡形成凋亡小體并被吞噬細(xì)胞吞噬，幾乎無細(xì)胞內(nèi)成分釋放溢出，因此不發(fā)生炎癥反應(yīng)；但程序性壞死、炎性壞死以及自噬所致壞死均會(huì)釋放出細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)，其中包括：損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)、細(xì)胞死亡相關(guān)的分子模式(CDAMPs)、危險(xiǎn)信號(hào)分子(Alarmins)以及被感染的吞噬細(xì)胞死亡釋放的病原相關(guān)分子模式(PAMPs)等。這些釋放物可與天然免疫炎癥細(xì)胞因子協(xié)同作用，進(jìn)一步產(chǎn)生天然免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)[2]。

3炎癥小體與細(xì)胞死亡通路的相互作用

3.1炎癥小體與細(xì)胞凋亡的關(guān)系細(xì)胞凋亡(Apoptosis):細(xì)胞凋亡形態(tài)特征為細(xì)胞體積變小、細(xì)胞質(zhì)密度增加、線粒體膜通透性改變、細(xì)胞色素C釋放到胞漿、細(xì)胞核皺縮，最終形成凋亡小體，隨后被吞噬細(xì)胞吞噬。

細(xì)胞凋亡的調(diào)控由細(xì)胞膜上死亡受體通路和胞質(zhì)內(nèi)線粒體凋亡通路兩條通路介導(dǎo)。細(xì)胞膜上死亡受體通路是由Fas(CD95)、TNF等死亡受體引發(fā)，與相應(yīng)配體結(jié)合后，導(dǎo)致受體發(fā)生三聚化而被活化，激活的受體與FADD結(jié)合，再與Caspase-8 相互作用使后者被激活，形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物(DISC)，其后激活一系列的Caspase-3、7等，促進(jìn)Fas蛋白所在細(xì)胞發(fā)生凋亡[3]。胞質(zhì)內(nèi)線粒體通路是由釋放到細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞色素C在dATP存在的條件下與凋亡相關(guān)因子結(jié)合形成多聚體，Caspase-9與其結(jié)合形成凋亡體后被激活，其后激活其他Caspase，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[4]。膜上死亡受體信號(hào)通路與胞質(zhì)內(nèi)線粒體通路之間存在交叉。

炎癥小體與細(xì)胞凋亡：早在2011年，細(xì)胞凋亡介導(dǎo)復(fù)合物(FADD-caspase-8-cFLIP-RIP1)與炎癥小體激活的關(guān)系已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)，其中研究最多的是caspase-8。Caspase-8是Fas或TNF-α刺激后誘導(dǎo)Apoptosis的一個(gè)重要蛋白，可參與到沙門氏菌感染[5]、化療藥物的處理[6]、線粒體損傷[7]、急性青光眼[8]等導(dǎo)致的NLRP3炎癥小體的激活過程。其后的許多研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：Caspase-8介導(dǎo)Caspase-1的切割從而活化炎癥小體并參與天然免疫防御。研究證實(shí)這種Caspase-8介導(dǎo)的炎癥小體活化可克服鼠疫耶爾森菌YOJ蛋白抑制NF-κB和MAPK信號(hào)通路的效應(yīng)，而在鼠疫耶爾森菌感染的宿主體內(nèi)誘發(fā)炎癥反應(yīng)[9]；Caspase-8還參與調(diào)節(jié)Dectin-1和CR3促進(jìn)IL-1β的分泌，對(duì)抗白色念珠菌的感染[10]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生成熟的IL-1β，也依賴于Caspase-8[11]。李斯特菌感染后，F(xiàn)as可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[12]，并且這個(gè)過程依賴于Caspase-8[3]。FADD和Caspase-8介導(dǎo)LPS+ATP處理后或腸病原體感染后的NLRP3炎癥小體激活，同時(shí)Caspase-8參與了這個(gè)過程轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平的調(diào)控[13]。

然而也有文獻(xiàn)報(bào)道Caspase-8抑制炎癥小體的激活，因?yàn)镃aspase-8敲除小鼠比野生型小鼠對(duì)LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡更加敏感，IL-1β的分泌量也增加[14]。

此外，還有研究表明NLRP3炎癥小體也能通過ASC促進(jìn)Caspase-8介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[15]。AIM2/ASC參與朗西斯菌感染后Caspase-8依賴性的細(xì)胞凋亡[15]。

3.2炎癥小體與程序性壞死的關(guān)系程序性壞死(Necroptosis):程序性壞死通常在凋亡被抑制的情況下發(fā)生，是由化學(xué)、物理或生物等刺激因素引起的細(xì)胞死亡現(xiàn)象。細(xì)胞發(fā)生程序性壞死時(shí)，可導(dǎo)致細(xì)胞變圓、細(xì)胞質(zhì)腫脹、細(xì)胞器膨大，并且伴隨活性氧(ROS)的產(chǎn)生、線粒體、溶酶體的通透性改變，最終細(xì)胞膜破裂和內(nèi)容物外泄。泄漏的內(nèi)容物可激活中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生。

程序性壞死可以由細(xì)胞凋亡的死亡受體介導(dǎo)，也可由病原識(shí)別受體或T細(xì)胞受體啟動(dòng)，在凋亡被抑制時(shí)可激活下游的受體相互作用蛋白激酶家族的兩個(gè)重要蛋白R(shí)IP1與RIP3，二者相互作用與相互磷酸化，形成壞死復(fù)合物(Necrosome)。其中RIP3可招募MLKL蛋白發(fā)揮作用[16]。MLKL可以形成三聚體促進(jìn)Ca+的內(nèi)流從而發(fā)生細(xì)胞壞死，也可以促進(jìn)Na+內(nèi)流，細(xì)胞腫脹發(fā)生壞死；同時(shí)MLKL還可促進(jìn)PGAM5的聚集，進(jìn)而激活下游DRP1蛋白[17],促進(jìn)下游的ROS產(chǎn)生，最終發(fā)生壞死。Nec-1是RIP1小分子抑制蛋白，能特異性阻斷Caspase非依賴性細(xì)胞死亡，但不影響凋亡的發(fā)生。

炎癥小體與程序性壞死：RIP3是程序性壞死不可或缺的蛋白，當(dāng)Caspase-8被抑制時(shí)可以促進(jìn)細(xì)胞程序性壞死的發(fā)生。RIP3也是控制炎癥反應(yīng)的潛在分子。鼠疫耶爾森感染骨髓樹突狀細(xì)胞(BMDC)后，出現(xiàn)RIP1-caspase-8/RIP3依賴性的Caspase-1的激活，Caspase-8、RIP3雙敲除的小鼠表現(xiàn)為對(duì)病原的高敏感性，炎癥因子分泌減少，細(xì)胞死亡增加[18]。然而，也有研究結(jié)果顯示，Caspase-8也可以抑制LPS誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體的組裝和功能，這是通過RIP1、RIP3及其下游的MLKL、PGAM5實(shí)現(xiàn)的[19]。

Smac mimetic是凋亡抑制蛋白(IAP，包括cIAP1、CIAP2、XIAP等)的拮抗劑，處理BMDC/BMDM后可出現(xiàn)成熟的IL-1β。這個(gè)過程有NLRP3-Caspase-1炎癥小體和Caspase-8的參與，并且依賴于RIP3和活性氧(ROS)[20]。XIAP敲除后，BMDC刺激后，出現(xiàn)細(xì)胞死亡增加，IL-1β分泌增加的現(xiàn)象，這與TNF和RIP3的作用密切相關(guān)[21]。

Wang等[22]最近發(fā)表的研究顯示，RNA病毒感染后RIP1-RIP3復(fù)合物開始組裝，隨后GTPase DRP1被激活，隨即組裝成RIP1-RIP3-DRP1復(fù)合物；之后復(fù)合物轉(zhuǎn)移到線粒體，導(dǎo)致線粒體損傷和NLRP3炎癥小體的激活。值得注意的是，RIP1-RIP3介導(dǎo)壞死的下游效應(yīng)蛋白MLKL并不參與到這一過程中。

Lukens等[23]發(fā)現(xiàn)，PtPn6sin小鼠可以自發(fā)地產(chǎn)生炎癥癥狀是由于造血細(xì)胞中RIP1調(diào)節(jié)IL-1α的分泌引起，然而沒有出現(xiàn)炎癥小體的激活。

3.3炎癥小體與細(xì)胞自噬的關(guān)系細(xì)胞自噬(Autophage)：自噬是細(xì)胞為了應(yīng)對(duì)自身饑餓，通過溶酶體依賴途徑降解胞漿的過程，降解的細(xì)胞器和蛋白為細(xì)胞存活提供代謝物和能量。細(xì)胞自噬是由形成自噬復(fù)合物(Autophagosome)引發(fā)的[24]，這個(gè)過程是由ATG 5、ATG8等基因編碼蛋白控制，它們分別參與自噬中類泛素化修飾的過程，形成ATG5-ATG12-ATG16連接系統(tǒng)和ATG8/LC3連接系統(tǒng)[25]。隨后自噬復(fù)合體與溶酶體融合完成底物的降解。LC3是自噬標(biāo)志物，自噬形成時(shí)，胞漿型LC3即LC3-Ⅰ被酶切降解掉一小段多肽，轉(zhuǎn)變?yōu)?自噬體)膜型LC3(即LC3-Ⅱ)，根據(jù)LC3-Ⅱ/Ⅰ比值的大小可判斷自噬水平的高低。自噬通過調(diào)節(jié)程序性壞死、炎癥反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)在許多疾病的發(fā)病機(jī)理中起著直接或間接的作用。

炎癥小體和細(xì)胞自噬：有研究表明，高遷移率蛋白(HMGB1)[26]、ω-3游離脂肪酸(DHA)[27]、TLR受體誘導(dǎo)絲氨酸蛋白酶抑制劑(PAI-2)[28]等通過增加自噬和NLRP3的降解來抑制IL-1β的切割成熟；自噬的缺陷誘發(fā)單核細(xì)胞內(nèi)線粒體介導(dǎo)的NLRP3炎癥小體的激活，因此對(duì)IL-1β高分泌有重要作用[29]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)參與自噬依賴性分泌的微管相關(guān)的蛋白EB也可參與AIM2炎癥小體活化過程[30]。NLRP3促進(jìn)人成骨細(xì)胞中尿酸鹽結(jié)晶的自噬[31]。因此，炎癥小體和自噬的關(guān)系眾說紛紜，尚無定論。

3.4炎性壞死(Pyroptosis)炎性壞死是由Caspase-1或Caspase-11激活炎癥小體后誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種細(xì)胞死亡方式。炎性壞死明顯區(qū)別于其他細(xì)胞死亡方式，主要依賴于炎癥小體的活化和Caspase-1活性。Caspase-1除了能活化炎癥小體促進(jìn)IL-1β、IL-18的切割成熟，它也能介導(dǎo)炎性壞死，表現(xiàn)為細(xì)胞膜的迅速破裂，胞漿的流出[32]。Pyroptosis發(fā)生時(shí)，生物化學(xué)和形態(tài)學(xué)的相互影響導(dǎo)致了細(xì)胞膜表面小孔的形成，因此可以導(dǎo)致K+的外流、水的內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞脹大、細(xì)胞膜破裂、胞漿外溢[33]。宿主細(xì)胞對(duì)抗微生物感染或在腫瘤治療時(shí)會(huì)發(fā)生Pyroptosis，但是Caspase-1的何種底物參與Pyroptosis執(zhí)行還不清楚。

炎性壞死促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，參與細(xì)胞在炎性和病理?xiàng)l件應(yīng)急下的死亡過程。研究表明，許多種疾病導(dǎo)致NLRP3炎癥小體激活后，出現(xiàn)Caspase-1介導(dǎo)的Pyroptosis，比如Ⅱ型糖尿病，阿爾茨海默癥[34,35]。巨噬細(xì)胞刺激后，白色念珠菌也出現(xiàn)NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的Pyroptosis，這與它的菌絲無關(guān)[36]。有研究者認(rèn)為，這個(gè)過程依賴于Caspase-1自我切割作用[37]；或者與某些細(xì)菌自身的TTSS分泌系統(tǒng)、細(xì)胞膜表面形成小孔活化了Caspase-1有關(guān)[38,39]。因此，這是對(duì)抗胞內(nèi)菌感染的天然免疫反應(yīng)機(jī)制[40]。然而，中性粒細(xì)胞中NLRP4炎癥小體激活不會(huì)出現(xiàn)Pyroptosis，這是由于Caspase-1激活后，中性粒細(xì)胞迅速降解的緣故[41]。

軍團(tuán)菌是一種有鞭毛的革蘭陰性菌，感染后誘導(dǎo)鞭毛依賴性非經(jīng)典的炎癥小體的激活，其中有caspase-11的參與，隨后出現(xiàn)細(xì)胞死亡[42]。溶酶體是真核細(xì)胞的細(xì)胞器，是細(xì)胞中的消化器官，有研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體的破壞也會(huì)產(chǎn)生Caspase-1依賴的Pyroptosis[43]。見表1。

4展望和思考

細(xì)胞死亡通路與炎癥小體的關(guān)系是近年來生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。本文對(duì)細(xì)胞凋亡、程序性壞死、細(xì)胞自噬、炎性死亡，四種細(xì)胞死亡方式發(fā)生與炎癥小體之間的相互關(guān)系進(jìn)行了一簡要綜述。見圖1，當(dāng)然這個(gè)領(lǐng)域還存在許多未知問題，也有很多爭議存在，需要更加深入的研究和探索。例如細(xì)胞因子、趨化因子、脂質(zhì)和介導(dǎo)細(xì)胞死亡的物質(zhì)在炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡中的相互關(guān)系，細(xì)胞死亡相關(guān)蛋白分子參與炎癥反應(yīng)的具體機(jī)制等問題，均還需更進(jìn)一步的闡明。此領(lǐng)域相關(guān)研究的成果必將有助于發(fā)現(xiàn)針對(duì)炎癥病理性疾病的新的藥物靶點(diǎn)，改進(jìn)炎癥病理性疾病臨床治療效果。

表1四種細(xì)胞死亡方式的比較

Tab.1Comparation of four cell death styles

CelldeathstylesMorphologychangeofcellTheproteincomplexApoptosisShrinkingofcells,cytoplasmicdensityincerased,disruptionofplasmamembraneintegrity,cytochromeCreleased,apoptosisbodiesformedDISC(FADD-caspase-8-cFLIP-RIP1)NecroptosisSwellingofcytoplasmandorganelles,disruptionofplasmamembraneintegrityNecrosome(RIP1-RIP3-MLKL-PGMK5)AutophageCellselfdigestedAutophagosome(Atg12-Atg5-Atg16andAtg8/LC3)PyroptosisCellmembrancedisrupted,cytoplasmspilloverASCspeck(caspase-1orcaspase-11-ASC-caspase-8)

圖1　炎癥小體和細(xì)胞死亡通路相互關(guān)系圖Fig.1　Interplays between inflammasome and cell death pathway

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[收稿2015-06-17修回2015-07-17]

(編輯倪鵬)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.05.032

作者簡介：劉雪(1989年-)，女，主要從事炎癥小體與細(xì)胞炎性死亡通路相互關(guān)系的研究,E-mail: liuxue0605@126.com。通訊作者及指導(dǎo)教師：周曉輝(1973年-)，男，博士，研究員，碩士生導(dǎo)師，主要從事病原體感染與宿主細(xì)胞相互作用及感染免疫機(jī)制的研究，E-mail: zhouxiaohui@shaphc.org。

中圖分類號(hào)R392.12

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)05-0739-05

①本文為國家自然科學(xué)基金(No.31270217)和上海市自然科學(xué)基金 (No.12ZR1426400) 資助項(xiàng)目。

②共同第一作者。