促排卵方案、授精次數對排卵障礙患者宮腔內人工授精臨床結局的影響

尹敏娜，劉春林，劉俊，梁佩玲，周恒曦，孫玲

(廣州市婦女兒童醫療中心生殖醫學中心，廣州　510623)

促排卵方案、授精次數對排卵障礙患者宮腔內人工授精臨床結局的影響

尹敏娜，劉春林，劉俊，梁佩玲，周恒曦，孫玲*

(廣州市婦女兒童醫療中心生殖醫學中心，廣州510623)

【摘要】目的通過分析排卵障礙患者行促排卵宮腔內人工授精(IUI)治療時不同促排卵方案、人工授精次數對臨床結局的影響，提出最佳的促排卵IUI治療策略。方法回顧性分析本中心2010年1月至2015年9月因排卵障礙行促排卵IUI治療的患者共437個周期，按照不同促排卵方案分為5組：A組152個周期，采用氯米芬(CC)促排卵；B組65個周期，采用來曲唑(LE)促排卵；C組130個周期，采用CC+人絕經期促性腺激素(HMG)促排卵；D組38個周期，采用LE+HMG促排卵治療；E組52個周期，采用HMG促排卵治療。比較各組一般情況、臨床特征、治療結局，并分析行單次IUI和雙次IUI治療的患者臨床結局。結果(1)5種不同促排卵方案中，各組患者平均年齡、不孕年限、基礎FSH、LH、BMI均無統計學差異(P>0.05)。(2)5組患者的臨床妊娠率以A組最低為13.82%，B組為18.46%、C組為23.85%、D組為18.42%、E組為19.23%，各組間無統計學差異(P>0.05)；A組、C組分別發生4例、2例多胎妊娠，其余各組無多胎妊娠發生；各組均無OHSS病例發生。(3)優勢卵泡為1個的患者臨床妊娠率(14.49%)顯著低于優勢卵泡2個者(24.17%)、3個者(29.27%)組，差異有統計學意義(P<0.05)；優勢卵泡2個者組和3個者組臨床妊娠率無統計學差異(P>0.05)；優勢卵泡2個者組發生了5例多胎妊娠，其余各組無多胎妊娠發生。(4)單次和雙次IUI的臨床妊娠率(18.84% vs. 17.59%)比較無統計學差異(P>0.05)，且不同數目優勢卵泡組的單、雙次IUI臨床妊娠率亦無統計學差異(1個者組 14.63% vs. 14.08%，2個以上者組25.81% vs. 24.32%)(P>0.05)。結論排卵障礙患者行不同促排卵方案IUI的臨床妊娠率相似，其中LE、LE+HMG方案能獲得較好的臨床妊娠率，且多胎妊娠的發生率較低，安全有效；多卵泡發育能提高臨床妊娠率，但是增加多胎妊娠風險；同一周期行2次IUI并不能提高臨床妊娠率，不應盲目使用。

【關鍵詞】促排卵；排卵障礙；宮腔內人工授精；臨床妊娠率

Objective： To analyze the impact of different induced ovulation protocols and artificial insemination times on clinical outcomes of IUI for patients with ovulation disorders.

Methods： The data of 437 IUI cycles in our center from January 2010 to September 2015 were retrospectively analyzed. The cycles were divided to 5 groups according to different induced ovulation protocols used：group A with clomiphene (n=152)；group B，letrozole (n=65)；group C，clomiphene+HMG (n=130)；group D，letrozole+HMG (n=38)；group E，HMG (n=52). The general condition，clinical characters and pregnant outcomes were compared among the five groups. The clinical outcomes were also compared between once and twice IUI treatment.

Results： There are no differences in patients’ age，infertility duration，basal FSH/LH and BMI among the five groups (P>0.05). The clinical pregnancy rates (13.82% vs. 18.46% vs. 23.85% vs. 18.42% vs. 19.23%) were not significant different among the five groups (P>0.05). There were four cases of multiple pregnancies in group A and two cases in group C. No ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) happened in all the groups. The clinical pregnancy rate in the patients with one dominant follicle (14.49%) was significantly lower than that in the patients with two (24.17%) or three (29.27%) dominant follicles (P<0.05). There was no significant difference in pregnancy rate between the patients with 2 and 3 dominant follicles (P>0.05). There were five cases of multiple pregnancies in the patients with two follicles，but no multiple pregnancies happened in other groups. As regarding to artificial insemination times，there was no difference in clinical pregnancy rate(18.84% vs. 17.59%)between once and twice times of IUI (P>0.05). There were also no differences in clinical pregnancy rate among the patients with different numbers of dominant follicles(P>0.05).

Conclusions： Clinical pregnancy rates are similar among the patients with different induced ovulation protocols. The patients with letrozole or letrozole+HMG protocol obtained better clinical pregnancy rate，and lower multiple pregnancies. Multiple follicles development can increase clinical pregnancy rate，but also increase risk of multiple pregnancies. In addition，twice IUI cannot increase clinical pregnancy rate.

Key words： Ovulation induction；Ovulation dysfunction；Intrauterine insemination；Clinical pregnancy rate

(J Reprod Med 2016，25(5)：417-423)

宮腔內人工授精(IUI)操作簡便、治療費用較低，容易被患者接受而在輔助生殖技術中廣泛使用。諸多研究表明IUI的臨床結局與女方年齡、不育年限、不育原因、人工授精次數、治療周期數、促排卵治療方案等有關[1-4]。IUI治療時促排卵周期較自然周期能獲得更滿意的臨床妊娠率，這種優勢在排卵障礙患者中表現的尤為突出[5]，但與體外受精(IVF)相比，其臨床妊娠仍然較低。因此，臨床醫生希望通過改變治療策略來提高排卵障礙患者IUI臨床妊娠率，如促排卵治療方案、人工授精次數等。但上述治療策略的改變是否能使得患者獲益，尚無定論。本研究回顧性分析了本中心收治的排卵障礙患者行促排卵IUI治療(共437個周期)時的臨床特征及治療方案對臨床結局的影響，以期提出最佳臨床治療策略。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2010年1月至2015年9月因排卵障礙在本中心行促排卵IUI治療病例，共437個周期。

病例納入標準：(1)已婚夫婦正常性生活1年以上未避孕而未孕。女方宮腹腔鏡或子宮輸卵管碘油造影檢查，至少一側輸卵管通暢。(2)WHO Ⅱ型排卵障礙[6]：月經周期不規則，自然周期超聲監測無優勢卵泡發育或者無排卵，基礎卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)水平正常。以上患者在門診促排卵或者監測排卵指導同房3～6個周期未孕。(3)患者除排卵障礙外可能合并其他不育因素，如輕度少弱精子癥、精液液化異常、非嚴重畸形精子癥、性交障礙、宮頸因素、免疫性不育、不明原因不育。

排除標準：子宮內膜異位癥(B超提示單側或者雙側卵巢巧克力囊腫或者腹腔鏡診斷子宮內膜異位癥)。

二、治療方法

1.促排卵方案選擇：(1)首選氯米芬(CC，高特制藥，塞浦路斯)促排卵治療。如使用CC促排卵1～2個周期，無優勢卵泡發育或者未妊娠者使用來曲唑(LE，江蘇恒瑞醫藥)促排卵，患者均需簽署知情同意書，知情同意后選擇LE促排卵。(2)使用CC或者LE停藥后陰道B超監測無優勢卵泡生長發育則使用尿促性素(HMG，珠海麗珠制藥)繼續促排卵治療。(3)患者使用CC/LE+HMG促排卵治療，當HMG加量至75 U連續7 d以上無優勢卵泡，且患者要求取消周期者，下周期選擇HMG直接行促排卵治療；或患者月經周期第9～11天觀察仍無優勢卵泡生長則采用HMG直接促排卵治療。

2.促排卵治療：根據促排卵方案，分為5組。A組152個周期，采用CC 50～100 mg/d，從月經周期第5天開始口服，連續5 d后停藥；B組65個周期，采用 LE 2.5～5.0 mg/d，從月經周期第5天開始口服，連續5 d后停藥；C組130個周期，采用CC+HMG 促排卵，CC停藥2 d后陰道B超觀察未見優勢卵泡生長，予HMG 37.5 U/d肌注，根據卵泡大小調整HMG劑量；D組38個周期，LE+HMG促排卵，LE停藥2 d后陰道B超觀察未見優勢卵泡生長，予HMG 37.5 U/d肌注，根據卵泡大小調整HMG劑量；E組52個周期，僅使用HMG促排卵，HMG 37.5～75.0 U/d，根據卵泡大小調整HMG劑量。

3.卵泡監測及IUI時機：通過陰道超聲監測卵泡大小及子宮內膜情況。患者內膜厚度≥16 mm、卵泡≤3個繼續治療，>3個則取消周期；優勢卵泡≥18 mm，內膜厚度≥8 mm則使用HCG 8 000～10 000 U肌注，24～48 h后行IUI治療。

4.精液收集和處理：男方禁欲3～7 d，手淫取精后，標本在室溫下液化，采用非連續密度梯度離心法分離精子備用。如處理后精液未達原國家衛生部IUI治療精液標準(前向運動精子數≥10×106)則不納入本研究。

5.IUI方法及次數：患者排空膀胱后取截石位，用溫的無菌生理鹽水清潔外陰、陰道后，直視下將0.5 ml處理后精液用1 ml注射器連接的無損傷性人工授精管(Cook，美國)注入宮腔，術后患者平臥30 min離開醫院。若第1次IUI當天已排卵，則只行1次IUI治療；若第1次IUI當天未排卵，患者知情同意后第2天再次行IUI治療。常規觀察至第3天，如卵泡未排則不納入本研究。

6.黃體支持：排卵后當日開始每天口服達芙通(蘇威制藥，荷蘭)20 mg/d或者肌注黃體酮(廣州白云山明興制藥)40 mg/d。

7.妊娠診斷：IUI后14 d抽血或者測尿HCG測定是否生化妊娠，IUI后35 d陰道B超檢查見宮內孕囊和原始心管搏動，確診為臨床妊娠。

三、分析指標

患者年齡、不育年限、體重指數(BMI)、基礎FSH、LH水平；優勢卵泡數目(指陰道超聲測量≥16 mm的卵泡數)、IUI手術日子宮內膜厚度；臨床妊娠率(臨床妊娠例數/IUI周期例數)、流產率(流產例數/臨床妊娠例數)、異位妊娠率(異位妊娠例數/臨床妊娠例數)、雙胎妊娠率(雙胎妊娠例數/臨床妊娠例數)、OHSS發生率(OHSS發生例數/IUI周期例數)。

四、統計學方法

采用SPSS 19.0 軟件進行統計分析，兩樣本均數采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結果

一、不同促排卵方案患者一般情況比較

5組患者間平均年齡、不育年限、體重指數(BMI)、基礎FSH、LH值均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1　排卵障礙患者不同促排卵方案IUI一般情況比較 (x-±s)

二、不同促排卵方案臨床結局比較

5組患者中，優勢卵泡數目最多的為E組(1.63±0.77)，最少為B組(1.17±0.38)。B、D組優勢卵泡數目顯著少于C、E組(P<0.05)，且B組優勢卵泡顯著少于A組(P<0.05)(表2)。

IUI日子宮內膜厚度以A組最薄為(8.73±1.68)mm，D組最厚為(10.12±1.52)mm；A、C組子宮內膜顯著薄于D、E組(P<0.05)，且A組子宮內膜顯著薄于B組(P<0.05)(表2)。

臨床妊娠率C組患者最高(23.85%)，A組患者最低(13.82%)，但各組間均無統計學差異(P>0.05)；流產率A組(23.81%)、E組(30.00%)數值上高于B組(8.33%)、C組(9.68%)，但無統計學差異(P>0.05)，D組流產率為0故未納入統計分析；A組和C組發生了異位妊娠，發生率分別為9.52%和9.68%，無統計學差異(P>0.05)，其余各組無異位妊娠病例而未納入統計分析；僅A組和C組發生了多胎妊娠，其中A組多胎妊娠率為19.05%(4/21)，均為雙胎妊娠，而C組多胎妊娠率為6.45%(2/21)，其中1例3胎，減胎后為雙胎妊娠。兩組比較無統計學差異(P>0.05)(表2)。

各組均無OHSS病例發生。

三、不同優勢卵泡數目的排卵障礙患者IUI臨床結局比較

優勢卵泡為1個的患者臨床妊娠率(14.49%)顯著低于優勢卵泡2個者(24.17%)、3個者(29.27%)組(P<0.05)。3組患者流產率(15.00% vs. 13.79% vs. 25.00%)比較無統計學差異(P>0.05)(表3)。

四、排卵障礙患者同一周期不同IUI次數臨床結局比較

1.同一周期行1次和2次IUI治療臨床結局比較：同一周期中行1次和2次IUI臨床妊娠率分別為18.84%和17.59%，無統計學差異(P>0.05)；同一周期中行1次和2次IUI流產率分別為17.74%和5.26%，無統計學差異(P>0.05)；1次IUI 組發生5例異位妊娠(8.06%)，2次IUI組無異位妊娠病例，未納入統計分析；2次IUI 組多胎妊娠率為15.78%，高于1次IUI組(4.84%)，但無統計學差異(P>0.05)(表4)。

表2　排卵障礙患者不同促排卵方案臨床特征及臨床結局比較[(x-±s)，%]

注：與A、C、E組比較，*P<0.05；與C、E組比較，#P<0.05；與其他各組比較，★P<0.05；與D、E組比較，ΔP<0.05

表3　不同優勢卵泡數目患者IUI臨床結局的比較(%)

注：與2個、3個者組比較，*P<0.05

表4　同一周期行1次和2次IUI治療臨床結局比較(%)

2.單個和多個優勢卵泡患者不同IUI次數臨床結局比較：(1)1個優勢卵泡患者：行1次或者2次IUI治療，臨床妊娠率分別為14.63%和14.08%，無統計學差異(P>0.05)；1次IUI組流產率為20.00%，發生了1例異位妊娠(3.33%)，而2次IUI組無流產及異位妊娠病例，故未納入統計學分析；均無多胎妊娠病例。(2)2個以上優勢卵泡患者：1次與2次IUI治療臨床妊娠率分別為25.81%和24.32%，無統計學差異(P>0.05)；流產率分別為15.63%、11.11%，無統計學差異(P>0.05)；1次IUI組發生4例異位妊娠(12.50%)，2次IUI組無異位妊娠病例，故未納入統計分析；1次IUI組多胎妊娠率為9.38%，其中1例3胎減胎后雙胎妊娠，2次IUI組多胎妊娠率為33.33%(均為雙胎)，高于1次IUI組，但無統計學差異(P>0.05)(表5)。

表5　單個和多個優勢卵泡患者不同IUI次數臨床結局比較(%)

討論

一、不同促排卵方案對排卵障礙患者IUI臨床結局的影響

促排卵聯合IUI治療已經成為排卵障礙患者首選治療方案。安全、有效、經濟、達到正常的卵巢反應和理想的治療結局，減少OHSS、多胎妊娠等并發癥被認為是最佳的促排卵方案。目前臨床促排卵方案較多，各種方案均有利弊，究竟哪種促排卵方案能獲得最佳臨床結局仍存在爭議。本研究比較了5種促排卵方案，盡管各組之間臨床妊娠率無統計學差異，但CC組臨床妊娠率仍低于其他各組，與Gomez等[7]結論一致。分析其原因可能是CC抗雌激素作用導致子宮內膜較薄，從而影響胚胎著床[8]。LE作為新一代的促排卵藥物，具有半衰期短、體內代謝快，無抗雌激素作用等優點[6]，與CC比較多卵泡發育發生率低，能獲得與CC相似的臨床妊娠率，減少多胎妊娠率[9-11]。本研究發現CC組優勢卵泡數目較多，臨床妊娠率并未增加，發生了4例多胎妊娠。LE組平均優勢卵泡數目少于其他各組，臨床妊娠率高于CC組，與其他各組接近，且無多胎妊娠發生。一項針對不同種族的PCOS人群的RCT研究發現，LE較CC能獲得更高臨床妊娠率、持續妊娠率、活產率，但兩組患者的流產率、平均孕周、出生缺陷、新生兒的并發癥并無顯著性差異[12]。目前多數的研究認為CC或者LE聯合HMG是促排卵治療中的最佳方案[10-11，13]。持這一觀點的作者認為CC或LE在早卵泡期應用，起到募集卵泡作用，與HMG聯合應用可減少單用HMG造成大量卵泡的啟動，減少優勢卵泡數量，既達到了促排卵的目的又減少多胎妊娠的發生[13]，且采用CC促排卵時聯合使用HMG能夠改善CC抗雌激作用導致的子宮內膜薄的問題，從而改善臨床妊娠率[9]。本研究發現CC/LE+HMG兩組的臨床妊娠率高于單純使用CC組，但與LE組、HMG組接近。CC+HMG組平均優勢卵泡的數目多于LE+HMG組，兩組的臨床妊娠率接近，CC+HMG組發生了2例多胎妊娠，LE+HMG無多胎妊娠發生，因此認為LE+HMG方案更優。羅小歡等[10]通過比較PCOS患者采用8種促排卵方案，發現LE+HMG較Gn及CC+HMG方案單卵泡發育率更高，且臨床妊娠率與各組無顯著性差異。因此，從避免多胎妊娠角度來看，LE+HMG方案更能使患者獲益。HMG目前并不是排卵障礙患者首選的促排卵治療藥物，由于排卵障礙患者中大部分為PCOS患者，FSH閾值難以界定，使用HMG時難以掌控其最低有效劑量，易導致多卵泡發育及OHSS的發生，且HMG需要肌肉注射，給患者帶來了諸多不便。本研究中HMG組患者的臨床妊娠率并未顯著高于其他各組，與劉馨等[14]研究一致，且無多胎妊娠及OHSS病例發生，可能與本研究采用小劑量(37.5 U)開始促排卵治療有關。綜上所述，LE、LE+HMG方案能夠獲得較好的臨床妊娠率，減少多胎妊娠的發生，且無OHSS并發癥風險，用于排卵障礙患者促排卵IUI安全、有效。

目前的研究認為，促排卵治療導致多卵泡發育是IUI臨床妊娠率增高的原因之一[15]。van Rumste等[15]Meta分析認為，多卵泡發育能顯著提高IUI的臨床妊娠率，同時多胎妊娠率也進一步增加，當出現3個或者以上的優勢卵泡時，臨床妊娠率并未顯著提高，但多胎妊娠增加2.8倍，因此，其認為IUI周期中優勢卵泡為1～2之間更能使患者獲益。本研究同樣發現，優勢卵泡數目增加臨床妊娠率相應增加，但2個優勢卵泡和3個優勢卵泡的臨床妊娠率并無顯著性差異，2個優勢卵泡組患者出現了多胎妊娠，3個優勢卵泡組無多胎妊娠發生可能與樣本量較小有關。因此，臨床醫生在追求高臨床妊娠率的同時應考慮患者安全，出現>3個以上優勢卵泡時應及時取消IUI周期，減少多胎妊娠發生。

二、IUI次數對排卵障礙患者促排卵IUI臨床結局的影響

同一周期中增加IUI次數是否能提高臨床妊娠率目前仍存在爭議[16-18]。盧少明等[16]的研究認為，2次IUI的臨床妊娠顯著高于1次IUI患者，其機制可能是在排卵期宮腔內持續保持一定數量的活動精子，較大程度提高了精卵結合機會，從而使得妊娠率提高。李婧等[17]研究不同人群1、2次IUI臨床妊娠率，在一般情況(年齡、不孕年限等)無顯著差異的情況下，排卵前、后分別行1、2次IUI，臨床妊娠率無顯著性差異，進一步對注入前向運動精子數<500萬條和≥500萬條的兩組人群，分別比較1次、2次IUI的臨床妊娠率，均未見顯著性差異。其觀點認為IUI的臨床妊娠率與注入的精子數量和授精的時機有關，而與IUI次數無關。本研究中所有的患者注入的精子數量均達到原國家衛生部的IUI標準(前向運動精子數≥10×106)，1次和2次IUI的時機也與上述研究相似，因此，認為2次IUI并不能提高臨床妊娠率。

Ransom等[19]研究發現促排卵IUI中，2次IUI臨床妊娠率高于1次IUI，分析其原因可能是促排卵往往伴隨多卵泡發育，排卵時間先后不一，2次IUI能連續提供高濃度的前向運動精子，為不同時間排出的卵母細胞增加了授精機會，從而提高了妊娠率。Saeed等[20]對486例促排卵IUI患者進行前瞻性隨機研究，采用自身對照，同一患者第1周期采用1次IUI，如未妊娠，第2周期采用2次IUI。至少2個卵泡≥18 mm時予HCG 5 000～10 000 U誘導排卵，1次IUI時機是HCG注射后34 h，2次IUI時機分別為HCG注射后的12 h和34 h，結論為1次和2次IUI臨床妊娠率無顯著性差異，按照不孕原因進行分類后同樣發現2次IUI臨床妊娠率并未增加。Tayfun等[21]對228例促排卵IUI進行隨機研究，僅將多個卵泡發育(≥15 mm卵泡2個以上)納入研究，所有患者均采用HCG誘導排卵，1次IUI時機是HCG注射后36 h，2次IUI分別是HCG注射后的18 h和40 h，發現1次和2次IUI患者臨床妊娠率及活產率無顯著性差異。國內有研究分析促排卵IUI，1次IUI是在注射HCG后24 h，分為排卵前、后IUI 2組，2次IUI是在HCG注射后24 h(排卵前)和48 h(排卵前或者排卵后)，比較各組臨床妊娠率，結論認為2次IUI并不能提高臨床妊娠率，分析其原因為臨床妊娠率與IUI時機有關[22]。就授精時機而言，HCG 注射后24～36 h行IUI獲得的妊娠結局較好[23]。

本研究按優勢卵泡數目進行分組分析，單個優勢卵泡組和多個優勢卵泡組患者1次IUI時機均是注射HCG后24～36 h，2次IUI時機分別是注射HCG后24 h和48 h，其目的是使得IUI的時機更接近排卵。分析發現，無論是單個優勢卵泡組還是多個優勢卵泡組，1次與2次IUI的臨床妊娠率均無顯著差異。究其原因可能是精子在陰道內的自然授精能力可以維持48～72 h，而卵母細胞的體內“授精窗”為12～24 h，因此只要在卵母細胞的“授精窗”內存在有活力的精子就能獲得妊娠機會[24]。Carmen等[24]Meta分析同樣認為2次IUI是不必要的。

有研究者認為多個優勢卵泡發育時，1次和2次IUI雙胎妊娠率并無顯著性差異[20-21]。本研究中2個以上優勢卵泡組1次和2次IUI雙胎妊娠率無統計學差異，但2次IUI組仍高于1次IUI組，分析其原因可能是由于2次IUI樣本量較小原因。然而，多個優勢卵泡發育時2次IUI是否增加雙胎妊娠率仍需大樣本隨機研究證實。

綜上所述，臨床醫生在制定IUI治療策略時應綜合考慮促排卵治療安全、有效性，LE及LE聯合HMG方案能獲得較好的臨床妊娠率，且不增加多胎妊娠及OHSS風險，值得推廣，但由于其藥物說明書并未明確可用于促排卵治療，因此臨床醫生在使用時應充分知情告知，謹慎使用。2次IUI增加了患者經濟負擔，并不能獲得更高的臨床妊娠率，不應盲目采用這一策略。

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[編輯：羅宏志]

Influence of induced ovulation protocol and insemination times on pregnancy outcome in intrauterine insemination

YIN Min-na，LIU Chun-lin，LIU Jun，LIANG Pei-ling，ZHOU Heng-xi，SUN Ling*

Center of Reproductive Medicine，Guangzhou Women & Children’s Medical Center，Guangzhou510623

【Abstract】

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.05.006

【收稿日期】2015-12-15；【修回日期】2016-01-19

【基金項目】廣東省計劃生育委員會科研基金(2008058,2012319)

【作者簡介】尹敏娜，女，湖南邵陽人，碩士研究生，主治醫師，生殖內分泌專業.(*通訊作者)