淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)鼻咽癌預(yù)后的研究

陜西省腫瘤醫(yī)院放療一科(西安 710061)

王鋒剛　王天昶　吳　磊　王　浩　劉秋芳△

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△通訊作者

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)鼻咽癌預(yù)后的研究

陜西省腫瘤醫(yī)院放療一科(西安 710061)

王鋒剛王天昶吳磊王浩劉秋芳△

摘要目的：分析鼻咽癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對(duì)預(yù)后的影響。方法：收集無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的初治鼻咽癌患者371例，按照中國(guó)2008分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行T、N和臨床分期。采用Kaplan-Meier法計(jì)算總生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率，Log-rank檢驗(yàn)和單因素預(yù)后分析，Cox回歸模型多因素預(yù)后分析。結(jié)果：5年隨訪率97.3%，總生存率68.5%，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率74.9%。單因素分析顯示淋巴結(jié)水平、側(cè)數(shù)、包膜侵犯及T分期與總的生存有關(guān)(P=0.006、0.035、0.038、0.000)；淋巴結(jié)水平、側(cè)數(shù)、數(shù)目、包膜侵犯及咽后淋巴結(jié)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)(P=0.000、0.000、0.015、0.017、0.003)。多因素分析顯示淋巴結(jié)水平、側(cè)數(shù)對(duì)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(P=0.021、0.029)和總生存率(P=0.005、0.010)的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；咽后淋巴結(jié)、包膜侵犯對(duì)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.044、0.047)。結(jié)論：頸部淋巴結(jié)的水平、側(cè)數(shù)是影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和總生存的預(yù)后因素。咽后淋巴結(jié)、包膜侵犯是影響無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素。

主題詞鼻咽腫瘤/放射療法腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)預(yù)后

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是影響鼻咽癌預(yù)后的主要因素之一，同時(shí)也影響著鼻咽癌分期及治療方案的選擇。但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度和范圍(如大小、包膜侵犯等)與預(yù)后的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。這導(dǎo)致目前國(guó)內(nèi)外不同鼻咽癌分期系統(tǒng)中，N分期所采用的參數(shù)也存在差異。為此，本研究回顧性分析了371例鼻咽癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與預(yù)后的關(guān)系，旨在研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)鼻咽癌患者預(yù)后的影響,報(bào)道如下。

資料與方法

1一般資料

選取2003年1月至2009年6月間在本院接受治療的初診鼻咽癌患者371例，男251例，女120例，年齡12～76歲。根據(jù)鼻咽癌2008分期標(biāo)準(zhǔn)[1]對(duì)所有患者進(jìn)行重新分期，N0、N1、N2、N3期分別為68例、113例、134例、56例。所有患者治療前均接受了鼻咽部及頸部MRI或增強(qiáng)CT檢查。所有患者均經(jīng)病理確診，治療前均未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。

2治療方法

2.1放療：全部均采用直線加速器常規(guī)分割外照射。采用低熔點(diǎn)擋鉛技術(shù)，等中心照射。以面頸聯(lián)合野加下半頸鎖骨區(qū)前野及耳顳部側(cè)野加全頸切線野為主野，原發(fā)病灶劑量66～72Gy，頸部淋巴結(jié)引流區(qū)預(yù)防量為50～56Gy，陽(yáng)性淋巴結(jié)推量到66～70Gy。

2.2化療：共135例患者接受了以鉑類為主的化療。化療模式有誘導(dǎo)+輔助、誘導(dǎo)加同期、單純同期以及同期加輔助化療等。

3隨訪治療結(jié)束后1年內(nèi)，每3個(gè)月復(fù)查1次，1年后間隔6個(gè)月復(fù)查1次。復(fù)查時(shí)常規(guī)檢查胸片、腹部彩超、鼻咽部和頸部CT或MRI、鼻咽鏡，有臨床癥狀者行頭顱CT或MRI及全身骨骼ECT掃描。無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期(DMFS)定義為治療開始之日至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間；總生存期(OS)定義為治療開始之日至因任何原因?qū)е禄颊咚劳龅臅r(shí)間。

4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，行Kaplan Meier法計(jì)算無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS)、總生存率(OS)，Logrank檢驗(yàn)并行預(yù)后的單因素分析，Cox模型進(jìn)行預(yù)后的多因素分析。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1隨訪結(jié)果全部病例隨訪時(shí)間為7～121個(gè)月(中位數(shù)65個(gè)月)，5年隨訪率97.3%。

2療效至末次隨訪時(shí)371例鼻咽癌患者死亡117例，5年總生存率68.5%； 93例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見部位為骨(34例，37%)，其次為肝(22例，24%)、肺(18例，19%)和多器官轉(zhuǎn)移(19例，20%)。5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為74.9%。不同N分期的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存曲線見圖1，總生存曲線見圖2。

圖1371例鼻咽癌患者不同N分期的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存曲線比較(N0與N1比較，χ2=3.706，P=0.054；NO與N2比較，χ2=18.031，P=0.000；N0與N3比較，χ2=33.201，P=0.000；N1與N2比較，χ2=10.668，P=0.001；N1與N3比較，χ2=25.626，P=0.000；N2與N3比較，χ2=5.333，P=0.021)

圖2371例鼻咽癌患者不同N分期的總生存曲線比較(N0與N1比較，χ2=5.245，P=0.022；NO與N2比較，χ2=16.009，P=0.000；N0與N3比較，χ2=21.744，P=0.000；N1與N2比較，χ2=5.659，P=0.017；N1與N3比較，χ2=10.651，P=0.001；N2與N3比較，χ2=1.652，P=0.199)

3預(yù)后相關(guān)因素分析結(jié)果顯示,與總的生存有關(guān)的因素有淋巴結(jié)水平、側(cè)數(shù)、包膜侵犯及T分期；淋巴結(jié)水平、側(cè)數(shù)、數(shù)目、包膜侵犯及咽后淋巴結(jié)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，見表1。多因素分析結(jié)果，見表2。

表1　患者預(yù)后相關(guān)因素的單因素分析

表2　患者預(yù)后相關(guān)因素的多因素分析

續(xù)表

因素 總生存率β值SE值χ2P側(cè)數(shù) 0.5740.2236.6140.010水平 0.4750.1717.7420.005包膜侵犯 0.1260.1760.5090.476T分期 0.3870.09915.4110.000

討論

鼻咽癌容易出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，初診時(shí)轉(zhuǎn)移率超過75%[2,3]。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的客觀特征如大小、單雙側(cè)、水平、數(shù)目等都不同程度地影響了患者的預(yù)后?？紤]到這些參數(shù)之間的相互作用，選擇那些最重要的參數(shù)進(jìn)行組合，確定最佳的N分期標(biāo)準(zhǔn)仍然存在諸多爭(zhēng)議。因此希望通過371例鼻咽癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對(duì)預(yù)后影響的回顧分析獲得該方面一些有價(jià)值的信息。

多項(xiàng)預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)[4,5]，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移水平和側(cè)數(shù)是鼻咽癌重要預(yù)后因素。我們的研究也顯示頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的水平和側(cè)數(shù)對(duì)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和總生存率的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

有關(guān)咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在鼻咽癌預(yù)后中的意義存有爭(zhēng)議。Ng等[6]基于磁共振影像資料研究結(jié)果顯示咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)生存率無影響。宗井風(fēng)等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)單純咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率與N0接近。而Tang等[7]發(fā)現(xiàn)咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存的獨(dú)立預(yù)后因素，特別是對(duì)于無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者統(tǒng)計(jì)學(xué)差異更為明顯。將咽后淋巴結(jié)歸入N1后，各N分期的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存曲線分布更加合理，N0與N1間的風(fēng)險(xiǎn)比更加明顯。Ma等[8]的研究也證實(shí)對(duì)于無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無局部復(fù)發(fā)生存率和總生存率的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是他們的獨(dú)立預(yù)后因素。對(duì)于只有咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡的風(fēng)險(xiǎn)及總生存曲線和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存曲線與N1期患者近似，與N0期患者存在顯著差異。本研究顯示咽后淋巴結(jié)對(duì)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)總生存率的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分析顯示單純咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者與無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者之間的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存曲線存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與Tang等[7]和Ma等[8]的報(bào)道結(jié)果相同。鼻咽癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是由上而下循序性的，跳躍性轉(zhuǎn)移率<5%[2，8]。目前研究認(rèn)為咽后淋巴結(jié)是鼻咽癌轉(zhuǎn)移的首站淋巴結(jié)，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為咽后淋巴結(jié)在臨床分期中理應(yīng)歸為N分期。鼻咽癌2008分期將咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單獨(dú)定義為N1a期，有利于進(jìn)一步研究咽后淋巴結(jié)的預(yù)后意義及其在分期中的地位。在本研究中，單純咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例較少(21例)，這可能會(huì)導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果的偏差。咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后意義需要更多的大宗病例研究來進(jìn)一步論證。

近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)包膜外侵犯對(duì)鼻咽癌患者預(yù)后有重要意義。Mao等[4]的研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)的包膜外侵犯(包括咽后和頸部淋巴結(jié))是影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡的獨(dú)立預(yù)后因素，淋巴結(jié)包膜外侵的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)與雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相近，提出應(yīng)把淋巴結(jié)包膜外侵作為分期因素引入鼻咽癌N分期標(biāo)準(zhǔn)中并歸為N2。宗井風(fēng)等[5]和肖光莉等[9]的研究也顯示包膜外侵犯是總生存和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素。我們的研究顯示淋巴結(jié)包膜外侵犯對(duì)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)總生存率的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在本研究過程中，我們也發(fā)現(xiàn)影像學(xué)診斷包膜外侵缺乏明確可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)，容易受多種因素影響，存在一定主觀性。淋巴結(jié)包膜外侵犯對(duì)鼻咽癌患者的預(yù)后作用有待進(jìn)一步研究。

頸部淋巴結(jié)的大小對(duì)預(yù)后的意義同樣存有爭(zhēng)議。本研究顯示頸部淋巴結(jié)的大小對(duì)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和總生存率的影響均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Mao等[4]基于磁共振成像研究結(jié)果顯示，頸部淋巴結(jié)的大小不是鼻咽癌的獨(dú)立預(yù)后因素。它同淋巴結(jié)的包膜外侵犯、側(cè)數(shù)及水平密切相關(guān)。陳奇松等[2]研究發(fā)現(xiàn)最大直徑>3cm的淋巴結(jié)所占比例少，且包膜侵犯與淋巴結(jié)最大直徑成正相關(guān)。當(dāng)淋巴結(jié)>3.2cm時(shí)，則均有包膜受侵。因此，淋巴結(jié)的大小可能僅是一個(gè)伴隨因素，與其他因素之間存在明顯相關(guān)性。它對(duì)鼻咽癌預(yù)后意義的不確定性可能與評(píng)價(jià)手段及納入分析的其他因素有關(guān)。

綜上所述，我們的研究提示頸部淋巴結(jié)的水平、側(cè)數(shù)是影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡的預(yù)后因素。咽后淋巴結(jié)、包膜侵犯是影響無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素，不是影響總生存的預(yù)后因素。淋巴結(jié)的大小對(duì)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存和總生存的影響均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但本研究也存在一定的局限性：該研究屬回顧性研究且病例數(shù)不足夠多(特別是N1a期病例數(shù)較少)；所有患者均采用常規(guī)放療技術(shù)，而目前調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)已大量應(yīng)用于臨床，其較常規(guī)放療技術(shù)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[10]；放化療的聯(lián)合也不盡規(guī)范。因此，有待于前瞻性、大樣本研究的進(jìn)一步證實(shí)。

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(收稿：2015-04-21)

Prognostic impact of degree of lymph node metastasis in patients with nasopharyngeal carcinoma

Department of Radiation Oncology，Shanxi Province Cancer Hospital (Xi'an 710061)

Wang FenggangWang TianchangWu Leiet al

ABSTRACTObjective: To analysis the prognostic impact of degree of lymph node metastasis in patients with nasopharyngeal carcinoma(NPC). Methods: A retrospective analysis was performed on the clinical data and prognosis of 371 NPC patients without distant metastasis. Every patient was categorized into T, N, and clinical stage by Chinese 2008 staging systems, The Kaplan-Meier method was used to calculate overall survival (OS) and distant metastasis-free survival (DMFS); the log-rank test was used for univariate prognostic analysis；the Cox regression model was used for multivariate prognostic analysis．Results: The 5-year follow-up rate was 97.3%. The 5-year OS and DMFS rates for all patients were 68.5% and 74.9%, respectively. The univariate analysis revealed that nodal level, cervical lymph node laterality, extranodal neoplastic spread (ENS), and T stage were prognostic factors for OS(χ2=7.446,4.447,4.285,22.442, P=0.006,0.035,0.038,0.000). Level, laterality, Multiplicity, ENS and retropharyngeal lymph node (RPLN) were prognostic factors for DMFS(χ2=16.624,14.281,5.904,5.659,7.518, P=0.000,0.000,0.015,0.017,0.003). The multivariate analysis indicated that level and laterality were prognostic factors for DMFS(χ2=5.356,4.781, P=0.021,0.029)and OS(χ2=7.742,6.614, P=0.005,0.010). RPLN and ENS were prognostic factors for DMFS (χ2=4.039, 3.949, P=0.044, 0.047). Conclusion: Nodal level and cervical lymph node laterality are independent prognostic factors for OS and DMFS in NPC patients. ENS and RPLN were independent prognostic factors for DMFS.

KEY WORDSNasopharyngeal neoplasm/radiotherapyLymphNodePrognosis

【中圖分類號(hào)】R739.6

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.04.045