氮雜環酰胺化合物合成研究

沈　超，張　侃，高建榮，李郁錦（浙江工業大學　化學工程學院，浙江　杭州　310014）

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氮雜環酰胺化合物合成研究

沈超，張侃，高建榮，李郁錦*
（浙江工業大學化學工程學院，浙江杭州310014）

摘要：對氮雜環酰胺化合物的合成方法進行了研究：在四氫呋喃溶劑中，在催化劑4-二甲氨基吡啶存在下，以苯并噻唑胺、噻二唑胺等雜環胺和4-取代苯甲酰氯為原料，經酰胺化反應，合成了12個氮雜環酰胺化合物。產率高達83.1%～96.3%。該法原料易得、操作簡單、條件溫和、收率高、底物適用范圍廣。

關鍵詞：氮雜環酰胺；苯并噻唑；1,3,4-噻二唑；4-二甲氨基吡啶

酰胺類化合物是廣泛應用的化工原料，也是合成染料、色素、農用化學品及醫藥品的重要中間體［1］；且其結構極易與有機體形成氫鍵，從而顯示出良好的藥物活性［2-3］。含苯并噻唑、1，3，4-噻二唑結構單元的氮雜環酰胺化合物是一類重要的化合物，在目前新農藥研發中，此類化合物作為殺菌劑已得到廣泛應用［4］。除了殺菌活性，很多酰胺類化合物還呈現出獨特的殺蟲機制和良好的除草性能，因此對于酰胺類化合物的合成研究具有十分廣闊的發展前景［5］。

酰胺傳統的合成方法主要是由羧酸及其衍生物與胺發生親核取代反應得到。除此之外，酰胺的合成還可由Schmidt反應、Staudinger ligation反應、Beckmann重排、腈基部分水解得到［6］。文獻報道氮雜環酰胺化合物的合成主要采用傳統酰胺合成法，如羧酸與胺縮合法［5］、氰基轉化法［7］、酰氯法［8］等。本文以取代2-氨基苯并噻唑、2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑，色胺等胺和4-取代苯甲酰氯為原料，研究酰氯與胺的酰胺化反應條件，最終得到一條操作簡單、后處理方便、條件溫和、收率高、底物適用范圍廣的酰胺合成路線。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

1H NMR和13C NMR在Bruker -AV -500 （500 MHz）核磁共振儀上測定，溶劑為DMSO-d6和CDCl3，內標為四甲基硅烷（TMS）。熔點測定采用X-4數顯顯微熔點儀（溫度計未校正）；TLC板用硅膠GF-254（青島海洋化工制）。

實驗所用化學試劑和溶劑為市場采購分析純級別的試劑，除了論文中有特別說明以外，沒有進一步純化。

1.2N-取代苯甲酰胺衍生物的合成方法

1.2.1N-苯并噻唑基苯甲酰胺衍生物的合成

N-苯并噻唑基苯甲酰胺衍生物（3a～3f）的合成通法如下，以3a為例：

在50 mL單口瓶中依次加入2-氨基苯并噻唑（0.3004 g，2 mmol），三乙胺（0.2021 g，2 mmol），DMAP（0.0122 g，0.1 mmol），四氫呋喃30 mL，室溫下逐滴滴加苯甲酰氯（0.3373 g，2.4 mmol）。TLC檢測原料噻唑反應完全（2 h），加入30% Na2CO3溶液5 mL，攪拌10 min，加水150 mL稀釋，有大量白色固體析出。抽濾，用水洗滌產品，干燥稱重。得到目標產品3a（0.4705 g，產率為92.5%）。

3a：白色固體，產率92.5%，m.p.183℃～184℃（ref:185℃～187℃）［9］；1H NMR（500 MHz，CDCl3）:δ 11.43（s，1H），8.01（d，J=7.4 Hz，2H），7.87 （dd，J=5.9，2.9 Hz，1H），7.59（t，J=7.4 Hz，1H），7.45（t，J=7.8 Hz，2H），7.34-7.29（m，3H）。

3b：白色固體，產率96.3%，m.p.178℃～179℃（ref:180℃～181℃）［9］；1H NMR（500 MHz，CDCl3）:δ 11.65（s，1H），7.90（d，J=8.2 Hz，2H），7.86 （d，J=7.3 Hz，1H），7.29（m，3H），7.21（d，J=8.0 Hz，2H），2.39（s，3H）。

3c：白色固體，產率91.4%，m.p.184℃～185℃（ref:185℃～186℃）［9］；1H NMR（500 MHz，CDCl3）:δ 11.21（s，1H），7.95～7.92（m，2H），7.90～7.87 （m，1H），7.43（dt，J=6.9，2.0 Hz，3H），7.39～7.33 （m，2H）。

3d：白色固體，產率93.1%，m.p.189℃～190℃（ref:190℃～192℃）［10］；1H NMR（500 MHz，CDCl3）:δ 11.29（s，1H），7.98（d，J=8.8 Hz，2H），7.88～7.84 （m，1H），7.45～7.41（m，1H），7.35～7.28（m，2H），6.91（d，J=8.7 Hz，2H），3.84（s，3H）。

3e：黃色固體，產率95.4%，m.p.293℃～294℃（ref:296℃～296.5℃）［10］；1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）:δ 13.28（s，1H），8.38～8.34（m，4H），8.02 （d，J=7.8 Hz，1H），7.78（d，J=8.0 Hz，1H），7.51～7.46（m，1H），7.36（dd，J=11.2，3.8 Hz，1H）。

3f：白色固體，產率90.8%，m.p.199℃～200℃（ref:200℃～202℃）［11］；1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）:δ 11.58（s，1H），8.00（d，J=7.3 Hz，2H），7.57 （t，J=7.4 Hz，1H），7.44（t，J=7.8 Hz，2H），7.32 （d，J=2.5 Hz，1H），7.13（d，J=8.9 Hz，1H），6.87 （dd，J=8.9，2.5 Hz，1H），3.88（s，3H）。

1.2.2N-（5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基）苯甲酰胺衍生物的合成

該反應起始原料為取代苯甲酸，參考文獻［12］的合成方法，得到2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑及2-氨基-5-（4-甲氧基苯基）-1，3，4-噻二唑，而后再合成酰胺。實驗步驟如下：

在25 mL兩口瓶中依次加入苯甲酸（0.2442 g，2 mmol），氨基硫脲（0.1823 g，2 mmol），攪拌下分三次緩慢注射三氯氧磷1.2 mL，80℃反應2.5 h。反應完畢，冷卻至室溫，攪拌下分三次注射2.5 mL水，110℃反應4 h。TLC檢測反應完全，冷卻至室溫，將反應液倒入15 mL冰水中，用40%NaOH溶液中和至pH=8。有大量白色沉淀產生，過濾，用水洗滌，濾餅用乙醇重結晶，得到產品2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑（0.3130 g，產率為88.3%）。

2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑：白色固體，產率88.3%，m.p.224℃～226℃（ref:220℃）［12］；1H NMR（500 MHz，CDCl3）:δ 7.82（dd，J=6.5，3.1 Hz，2H），7.45（dd，J=5.0，1.8 Hz，3H），5.21 （s，2H）。

2-氨基-5-（4-甲氧基苯基）-1，3，4-噻二唑：白色固體，產率86.4%，m.p.185℃～187℃（ref:181℃）［12］；1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）:δ 7.69 （d，J= 8.6 Hz，2H），7.30（s，2H），7.02（d，J= 8.6 Hz，2H），3.80（s，3H）。

N-（5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基）苯甲酰胺衍生物（3g～3j）的合成通法如下，以3g為例：

在50 mL單口瓶中依次加入2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑（0.3544 g，2 mmol），三乙胺（0.2021 g，2 mmol），DMAP（0.0122 g，0.1 mmol），四氫呋喃30 mL，室溫下逐滴滴加苯甲酰氯（0.3373 g，2.4 mmol）。TLC檢測原料噻唑反應完全（2.5h）。加入30%Na2CO3溶液5mL，攪拌10min，加水150 mL稀釋，有大量白色固體析出。抽濾，用水洗滌產品后乙醇重結晶得純品3g（0.4861 g，產率為86.4%）。

3g：白色固體，產率86.4%，m.p.234℃～235℃（ref:237℃～238℃）［13］；1H NMR（500 MHz，CDCl3）:δ 12.08（s，1H），8.30～8.28（m，2H），7.99 （dd，J=6.5，3.1 Hz，2H），7.70（t，J=7.4 Hz，1H），7.60（t，J=7.7 Hz，2H），7.54～7.51（m，3H）。

3h：白色固體，產率84.3%，m.p.249℃～251℃（ref:245℃）［13］；1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）:δ 13.00（s，1H），8.17（d，J=8.7 Hz，2H），8.03～7.94 （m，2H），7.55（d，J=5.7 Hz，3H），7.11（d，J=8.7 Hz，2H），3.87（s，3H）。

3i：黃色固體，產率83.1%，m.p.＞300℃（ref:271℃）［14］；1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）:δ 13.65 （s，1H），8.38（dd，J=17.1，8.4 Hz，4H），8.00（d，J= 5.4 Hz，2H），7.56（d，J=5.3 Hz，3H）.

3j：米色固體，產率85.5%，m.p.230℃～232℃；1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）:δ 13.09（s，1H），8.15（d，J=7.5 Hz，2H），7.93（d，J=8.7 Hz，2H），7.68（t，J=7.3 Hz，1H），7.58（t，J=7.6 Hz，2H），7.11（d，J= 8.7 Hz，2H），3.85（s，3H）。

1.3 N1，N2-二取代乙二酰胺化合物的合成反應

1.3.1N1，N2-二（苯并噻唑-2-基）乙二酰胺的合成

在50 mL單口瓶中依次加入2-氨基苯并噻唑（0.3004 g，2 mmol），三乙胺（0.2021 g，2 mmol），DMAP（0.0122 g，0.1 mmol），四氫呋喃30 mL，室溫下逐滴滴加乙酰氯（0.3373 g，1.2 mmol）。TLC檢測原料噻唑反應完全（2 h）。加入30%Na2CO3溶液5 mL，攪拌10 min，加水150 mL稀釋，有大量黃色固體析出。抽濾，用水洗滌產品。干燥稱重。得目標產品6a（0.6542 g，產率為92.3%）。

6a：黃色固體，產率92.3%，m.p.350℃～351℃；1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）:δ 12.76（s，2H），8.15（d，J= 6.8 Hz，2H），7.95（d，J=7.6 Hz， 1H），7.74（d，J=8.0 Hz，1H），7.45～7.38（m，1H），7.32～7.25（m，1H），6.74（d，J=6.7 Hz，2H）。

1.3.2N1，N2-二色氨基乙二酰胺的合成

在50 mL單口瓶中依次加入色氨（0.3204 g，2 mmol），三乙胺（0.2021 g，2 mmol），DMAP （0.0122 g，0.1 mmol），四氫呋喃30 mL，室溫下逐滴滴加乙酰氯（0.3373 g，1.2 mmol），TLC檢測原料反應完全（2 h）。加入30%Na2CO3溶液5 mL，攪拌10 min，加水150 mL稀釋，有大量黃色固體析出。抽濾，用水洗滌產品。干燥稱重。得目標產品6b（0.7180 g，產率為95.9%）。

6b：黃色固體，產率95.9%，m.p.343℃～344℃（ref:＞320℃）［15］；1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）:δ 10.83（s，1H），8.85（t，J=6.1 Hz，1H），7.58（d，J= 7.9 Hz，1H），7.34（d，J=8.1 Hz，1H），7.17（d，J=2.2 Hz，1H），7.11～7.03（m，1H），7.01～6.95（m，1H），3.44（dd，J=14.7，6.6 Hz，2H），2.89（t，J=7.5 Hz，2H）。

2　結果與討論

圖1　3a合成路線Fig.1　 Synthetic route of 3a

本文以2-氨基苯并噻唑和苯甲酰氯為起始原料，以3a為例對合成路線進行探索。首先對催化劑進行選擇。不采用催化劑，以二氯甲烷作溶劑，三乙胺作縛酸劑，加熱回流反應4 h剩余大量原料，產率低于40%；采用DMAP（摩爾量5%）作為催化劑，以同樣的條件在室溫下反應，產率即可達到72%。其次，對溶劑進行了篩選，在二氯甲烷和甲苯中產物粗品產率可達到71%，但粗品需要過柱提純，步驟繁瑣且收率不高。而在THF中，反應產生的三乙胺鹽酸鹽析出，促進反應向正方向進行，轉化率高；且加水產物即可析出，提純過程方便，產率可達90%。再次，對堿進行了篩選，發現在THF中用無機堿碳酸鈉或氫氧化鈉產率小于50%，反應較長時間原料不能反應完全，而用有機堿三乙胺或N，N-二異丙基乙胺，產率均能達到90%以上。實驗結果表明，該反應均相體系效果更佳。然后對加料方式也進行了篩選，發現以酰氯滴加的方式優于三乙胺滴加。若以三乙胺滴加，酰氯和胺直接混合，反應液中有明顯副產物產生。若以酰氯滴加，反應溫和，無明顯的副產物產生，選擇性好，產率增加。本文對投料比進行了篩選，嘗試用胺與酰氯摩爾比=1∶1，1∶1.1，1∶1.2～1∶2投料，發現酰氯小于1.2當量時，同樣條件下胺反應不完全；酰氯大于1.2當量時，最終產品含有較多酰氯，純度達不到要求。故選擇最佳摩爾比為1∶1.2。合成路線見圖1。

在此基礎上，本文以2-氨基苯并噻唑為底物胺，在四氫呋喃中，在催化劑DMAP存在下，室溫下先將氨和縛酸劑三乙胺在四氫呋喃中攪拌5 min，后滴加取代苯甲酰氯，反應2 h，獲得90%以上的收率合成目標酰胺化合物，且通過TLC跟蹤反應，無明顯副產物生成；該方法后處理簡單，只需將反應液用少量碳酸鈉溶液洗滌（除去酰氯分解產生的酸），倒入適量水中，過濾水洗即可得到純凈的目標產物。反應合成路線見圖2。實驗結果見表1。

圖2　N-取代苯甲酰胺衍生物合成路線Fig.2　 Synthetic route of N-substituted benzamide derivatives

表1　N-取代苯甲酰胺衍生物的合成反應Table 1 Synthesis of N-substituted benzamide derivatives

在探索的最佳條件下，筆者合成了6個N-苯并噻唑基苯甲酰胺衍生物，包括了酰氯苯環上給電子取代基甲基、甲氧基，吸電子取代基硝基，鹵原子等基團，以及苯并噻唑6位上甲氧基取代基。這些化合物均達到了90%以上的收率，其中以酰氯苯環上甲基取代收率最高，達到了96.3%。

本文對拓展反應底物也進行了研究。嘗試了以2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑化合物為原料合成，通常含苯并噻唑，1，3，4-噻二唑結構單元的化合物具有較好的生物活性。但因其溶解性的關系，以及氨基的反應活性較脂肪族胺和苯胺差，且往往難于達到較理想的轉化率。表1實驗結果表明：按照以上合成條件，對溶解性較差的2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑反應效果亦顯著。收率普遍達到83%以上，最高可以達到86.4%。該路線與文獻［20］報道的方法相比，起始原料易得，反應條件溫和，收率更高，且不必經過劇毒中間體異硫氰酸酯。因此，本文所報道的方法，在氮雜環酰胺的合成中優勢尤為明顯，且該反應底物的適用范圍寬。

接著，本文對反應底物做了進一步拓展，采用較活潑的伯胺—色胺和不活潑的雜環胺—2-氨基苯并噻唑兩種原料合成兩種雙酰胺衍生物。合成路線見圖3。

圖3　N1, N2-二取代乙二酰胺化合物合成路線Fig.3 Synthetic route of N1, N2-disubstituted double amide derivatives

表2　N1, N2-二取代乙二酰胺化合物的合成反應Table 2 Synthesis of N1, N2-disubstituted double amide derivatives

實驗結果顯示：該路線對雙酰胺化反應亦適用，效果均顯著，達到了92%以上的收率，其中使用活潑胺產率更高，達到了95.9%，進一步展現了該方法的優勢。實驗結果見表2，所有產物結構都經熔點測試和1H NMR表征。

3　結論

綜合考慮各種因素后得出結論：在THF溶劑中，在催化劑DMAP存在下，n（胺）：n（酰氯）=1∶1.2，以酰氯滴加的方式加料，室溫下反應1～2 h，可獲得90%以上的產率得到N-苯并噻唑基苯甲酰胺衍生物。并對該方法的適用范圍進行拓展，同樣以85%和92%的高產率分別合成了N-（5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基）苯甲酰胺衍生物、N1，N2-二取代乙二酰胺衍生物。此方法原料易得、操作簡單、后處理方便、條件溫和、收率高、底物適用范圍廣，對于氨基的親核進攻活性相對較小的雜環胺反應效果均顯著。它提供了一種廣泛合成有機合成中間體酰胺的新方法。

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修回日期：2016-01-08

Synthesis of Nitrogen Heterocycle-Containing Amide Derivatives

SHEN Chao，ZHANG Kan，GAO Jian-rong，LI Yu-jin*
（College of Chemical Engineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，Zhejiang，China）

Abstract：A study for synthesis of nitrogen neterocycle-containing amide derivatives was provided.In this method，benzothiazolamine or thiadiazole amine reacted with benzoyl chloride in 1:1.2 molar ratio in THF with DMAP as the catalyst to form twelve amide derivatives with 83.1%～96.3%yields.The method was of readily available raw materials，simple operation，mild conditions，high yield，apply a wide range of substrates.

KeyWords：heterocyclic amide；benzothiazole；1，3，4-thiadiazole；DMAP

文章編號：1006-4184（2016）5-0005-05

作者簡介：沈超（1990-），男，碩士研究生。

*通訊作者：李郁錦，女，副教授。E-mail：lyjzjut@zjut.edu.cn。