帶終止事件的復發事件數據加速均值模型

關楷諭，戴家佳

帶終止事件的復發事件數據加速均值模型

關楷諭，戴家佳*

(貴州大學理學院，貴州貴陽550025)

對帶終止事件的復發事件數據提出加速均值模型，運用廣義估計方程思想和逆概率加權方法給出參數估計，并證明所得估計的相合性和漸近正態性.

復發事件;終止事件;廣義估計方程;逆概率加權;加速均值模型

生存分析廣泛應用于醫療、保險、生物學等領域中，主要研究生存時間或比較不同個體之間的差異.如果對一個個體，某些感興趣的特定事件在一段時間內重復發生，稱為復發事件，其相應的數據稱為復發事件數據.研究的個體中途退出研究過程或試驗結束稱為刪失事件，其相應的時間稱作刪失時間.在研究復發事件數據時，假設當協變量給定時，刪失事件與復發事件獨立.文獻［1－2］考慮了基于歷史數據的條件強度模型.文獻［3－4］不考慮歷史數據，建立了比率和均值模型，相比于強度模型放寬了條件使之更加穩健.文獻［5－6］提出了脆弱變量以描述復發事件間的關系.早期研究中，將死亡視為刪失事件.但死亡和疾病的復發可能有很強的相關性，比如腫瘤患者病情不斷復發，死亡概率也會變高，他們之間很有可能不獨立，于是提出終止事件概念，即個體死亡.對于帶終止事件的復發事件數據，一般采用邊際模型方法和隨機效應模型方法.隨機效應模型借助潛變量刻畫復發事件和終止事件的相關性，并假設在給定脆弱變量時復發事件與終止事件獨立，如文獻［7－11］;邊際模型方法則側重于復發事件與終止事件的邊際模型，不考慮之間的相關性，如文獻［12－16］，但還未有通過邊際模型方法對帶終止事件的加速均值模型的分析.加速均值模型是對基本均值函數中的時間做了尺度變換，具有結構簡單、解釋性強的特點，同樣具有研究意義.

在本文中，將利用廣義方程估計思想和生存逆概率加權(IPSW)方法研究帶終止事件的復發事件數據加速均值模型.

1 模型與參數估計

設N*(t)為在［0，t］時間內復發事件發生的次數，C表示刪失時間，D為終止事件發生的時間，Z表示協變量.終止事件的發生會導致復發事件過程停止，也就是說一般情況下，只能觀測到D和C的最小值，記X=D∧C，δ=I(D≤C)，其中a∧b=min (a，b)，I(·)是示性函數.可觀測的復發事件次數為N(t)=N*(t∧X).假設在給定協變量條件下，C和(D，N*(·))是獨立的.可觀測的數據為{Ni(t)，Xi，δi，Zi，0≤t≤Xi，i=1，2，…，n}.

加速均值模型具有如下的形式其中，β0是未知回歸參數，μ0(t)是未知基本均值函數.記珟Ni(t;β)=Ni(te－β'Zi)，Yi(t;β)=I(Ci≥te－β'Zi).當不考慮終止事件(D=∞)時，定義如下過程

如果模型(1)成立，則M0i(t;β0)是一個零均值過程.由估計方程思想［17］得

其中，τ是一個事先給定的常數，使得P(Ci≥τe－β0'Zi)＞0.Q(t;β)是一個給定的權函數，

當考慮終止事件時，部分Ci可能不能被觀測到，從而導致Yi(t;β)無法被觀測到.逆概率加權方法［18］是處理帶缺失的數據的常用方法之一:對完全情形下的估計方程的貢獻項進行加權，并當權取為選擇概率的逆時，定義的估計在通常情況下是相合的.對于模型(1)，可采用2種方法［14］，一是IPCW方法，對刪失數據進行建模.這種想法很直觀，建模完成后能較直接地給出缺失值的估計，但它的缺點是在多數情況下對發生刪失的情況并不關心，用過多的精力對刪失時間建模意義不大.所以考慮IPSW方法，即:通過對終止事件的生存函數進行建模，從而對Yi(t;β)給出合適的估計，同時生存函數也是感興趣的.

定義ωi(t;β)=I(Xi≥te－β'Zi)/S(te－β'Zi|Zi)，其中S(t|Zi)=P(D＞t|Zi).易知E(ωi(t;β))= E(Yi(t;β)).假設終止事件發生的時間Di滿足比例風險模型:λD(t|Zi)=(t)，其中γ0是未知回歸參數，(t)是未知基本風險函數.記

其中

令

其中{G1，…，Gn}是相互獨立的服從標準正態分布的隨機變量.

固定觀測到的數據集{Ni(·)，Zi，Xi，δi，i=1，…，n}，重復產生{G1，…，Gn}，記是(3)的解.由文獻［26］可知具有相同的極限分布.為得到^β的方差估計，可用的經驗協方差矩陣作為^β的協方差矩陣估計.也給出了(t)是μ0(t)相合估計和的漸近正態性的證明.

2 估計的漸近性質

為了研究未知參數的漸近性質，需要假設如下條件:

(C1){Ni(·)，Zi，Xi，δi}，i=1，…，n是獨立同分布的;

(C3)Ni(t)和Zi在［0，τ］有界，權函數Q(t; β0)有有界變差且在t∈［0，τ］一致依概率收斂到一個確定的函數q(t);

(C4)Cieβ0'Zi的密度函數有界，μ0(t)具有有界的二階導數;

(C5)記u(β)表示n－1U(β)的極限，存在一個β0的緊鄰域N(β0)，滿足當β∈N(β0)，β≠β0時，有u(β)≠u(β0);

(C6)矩陣

定義如下過程:

所以可得Mi(t;β0)是一個零均值過程.

記

相關參數估計的漸近性質由以下定理給出，證明參見附錄.

定理1在正則條件(C1)～(C3)下U(β0)是漸近正態的，其均值為0，協方差矩陣的相合估計

定理2在(C1)～(C6)的正則條件下是強相合的(β^－β0)是漸近正態的，其均值為0，協方差矩陣的相合估計是－1－1的正態分布，其中

定理3在(C1)～(C6)的正則條件下(t)在t∈［0，τ］上是μ0(t)的是強相合估計，［(t)－μ0(t)］是漸近正態的，其均值為0，在(t1，t2)∈(［0，τ］，［0，τ］)處的協方差函數的相合估計是

3 定理的證明

定理1的證明

由函數delta方法和鞅的中心極限定理可得:

其中

代入上式并交換積分次序可得

其中

其中

定理2的證明給定任意dn→0，對于‖ββ0‖≤dn有

由(5)式易得

再由文獻［27］的定理1的技術可知，(6)式的第1和第2部分都是o().第3部分:

由泰勒展開可得

代入上式得

綜上得到

由一致強大數定律可得n－1U(β)在N(β0)內一致收斂到u(β)，易得u(β0)=0.結合(C5)可得^β是β的強相合估計.再由^β的定義與A可逆得

漸近收斂到均值為0，協方差陣為A－1ΣA－1的正態分布.

定理3的證明給定任意dn→0，對于‖ββ0‖≤dn有

由(5)式易得

結合文獻［27］的定理1的技術可知，(7)式右邊第一個部分是o().

其中

記PD(u，t)和ΓD(t)分別是D(u，t)和D(t)的極限.由^β的相合性，類似定理2證明可得^μ0(t)相合性和漸近正態性

其中

4 結論

在本文中對帶終止事件的復發事件數據提出了加速均值模型，通過生存逆概率加權(IPSW)方法對不可觀測值做出估計并帶入完全情形下的估計方程，得到未知參數的相合估計和其漸近性質.這個過程中包含對生存函數假設建模.首先這是感興趣的，另一方面，生存分析中對失效時間建模的理論較完善，可供參考的文獻也較多.在加速均值模型參數估計中，為簡化方差的估計，使用重抽樣方法.在估計方程中涉及權函數Q(t)，增加權函數的目的是使估計方程凸性增大利于求解及使估計方差減小但尋找困難，常用的權函數為log－rank權函數或Gehan型權函數.

致謝貴州大學引進人才科研項目(2009－070)對本文給予了資助，謹致謝意.

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An Accelerated Mean Model for Recurrent Events Data with Informative Terminal Event

GUAN Kaiyu，DAI Jiajia
(College of Science，Guizhou University，Guiyang 550025，Guizhou)

In this paper，we propose an accelerated mean model for recurrent events data with informative terminal event.Based on generalized estimating equation and inverse probability weighting technique，the consistency and asymptotic normality properties of the proposed estimators are proved.

recurrent events;terminal event;generalized estimating equation;inverse probability weighting;accelerated mean model

O212.7

A

1001－8395(2016)03－0362－07

10.3969/j.issn.1001－8395.2016.03.011

(編輯周俊)

2015－11－20

國家自然科學基金(11361015)和貴州省科學技術基金(2009－2063)

*通信作者簡介:戴家佳(1976—)，女，教授，主要從事生存分析的研究，E－mail:jjdai@gzu.edu.cn

2010 MSC:62G05;62N01