對甲苯磺酰甲基異腈的合成研究

王亞男，劉仕偉，李 露，于世濤

(青島科技大學 化工學院，山東 青島 266042)

對甲苯磺酰甲基異腈(Tosmic)是合成含N雜環化合物的重要中間體[1]，在藥物合成和其它精細化工產品合成中有著廣泛的應用[2]。Sisko等[3]對Tosmic進行了衍生化設計，使其在合成唑類、吡咯類、咪唑類、三唑類等雜環化合物中變得越來越重要[4]。Tosmic可由對甲苯磺酰甲基甲酰胺脫水制得，其合成機理為：含氮堿性化合物先進攻活潑的亞胺基，形成N負離子，然后烯醇化重排得到氧負離子，在氧負離子的作用下，三氯氧磷生成磷鹽；磷鹽繼續被含氮堿性化合物進攻使C—O鍵斷裂形成對甲苯磺酰甲基異腈；同時，含氮堿性化合物兼有縛酸劑的作用。溶劑方面，Tosmic的合成目前通常使用乙二醇二甲醚為代表的醚類做溶劑[5]，或經改進后使用二氧六環、THF做溶劑[6]。然而，上述醚類溶劑與水相容性強、難回收再利用，造成產品生產成本高、工藝污染嚴重等問題[7]。由此，作者選用二氯甲烷和三乙胺分別為溶劑和縛酸劑，研究了三氯氧磷脫水對甲苯磺酰甲基甲酰胺制備對甲苯磺酰甲基異腈。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

對甲苯磺酰甲基甲酰胺、三氯氧磷、三乙胺、二氯甲烷：均為分析純,市售。

LC-20AD高效液相色譜儀：日本島津公司；Bruker AV500核磁共振波譜儀：美國Bruker公司；Nicolet 510P傅里葉紅外光譜儀：美國Nicolet公司。

1.2 實驗方法

氮氣保護下，依次將6 g對甲苯磺酰甲基甲酰胺、25 mL二氯甲烷、19.5 mL三乙胺加入到250 mL三口瓶中，攪拌降溫至-10～-5 ℃時，緩慢滴加4.67 g三氯氧磷與5 mL二氯甲烷的混合液，并在滴加過程中保持反應液溫度在0～-5 ℃，滴加完畢并于-5 ℃保溫反應1 h后，緩慢滴加100 mL去離子水，滴畢，于0 ℃攪拌1 h后，抽濾、洗滌、干燥即得產物對甲苯磺酰甲基異腈，計算收率并用液相色譜檢測其純度。液相色譜測試條件：流動相為質量分數100%甲醇，流速0.2 mL/min，ODS BP柱(5 μm、4.6 mm×250 mm)，柱溫30 ℃，10 μL進樣，230 nm紫外檢測器。反應式如下：

2 結果與討論

2.1 溶劑種類對反應結果的影響

在m(對甲苯磺酰甲基甲酰胺)=6 g、n(酰胺)∶n(三乙胺)∶n(三氯氧磷)=1∶5∶1.1、V(溶劑)=30 mL、反應溫度為-5 ℃、滴加時間為20 min、反應時間為60 min、沉降時間為60 min的條件下考察溶劑種類對反應結果的影響，結果見表1。

表1 溶劑種類對反應結果的影響

由表1可見，溶劑種類對反應結果影響很大，在所考察的溶劑中，使用二氯甲烷時效果最佳，產物收率83.3%，該收率與使用溶劑乙二醇二甲醚和甲基叔丁基醚時所得產品收率相當。但與后兩者相比，溶劑二氯甲烷價格便宜，與水可自行分層而分離，且沸點低、易蒸餾純化重復使用。因此，后續的研究選擇二氯甲烷作為實驗所用溶劑。

2.2 V(二氯甲烷)對反應結果的影響

以二氯甲烷為溶劑，控制其它條件不變，改變二氯甲烷的用量，考察二氯甲烷用量對反應結果的影響，結果見表2。

表2 溶劑的用量對反應結果的影響

由表2可知，V(二氯甲烷)對反應結果影響較大。V(二氯甲烷)<30 mL時，所得產物收率較低，這是因為大量的原料對甲苯磺酰甲基甲酰胺不能溶解，反應物混合不均勻，導致反應不充分；V(二氯甲烷)>30 mL時，產物收率降低，可能是因為過多的溶劑溶解產物所致。因此，選擇V(二氯甲烷)=30 mL為宜。

2.3 三乙胺的用量對反應結果的影響

V(二氯甲烷)=30 mL，控制其它條件不變，考察三乙胺用量對反應結果的影響，結果見表3。

由于三乙胺在該反應中既作催化劑，又作縛酸劑，因此三乙胺的用量對反應收率影響較大。三乙胺的用量過低時，反應液為酸性，既影響反應平衡又會影響產物的穩定性，反應速率較慢；三乙胺用量過多時，目標產物的收率已趨于穩定，用量過多會造成回收困難、環境污染大且增加成本。

表3 三乙胺的用量對反應結果的影響

由表3可知，當n(酰胺)∶n(三乙胺)=1∶5時，反應收率最高，達到83.3%，繼續增加三乙胺用量，收率趨于穩定。因此，選擇n(酰胺)∶n(三乙胺)=1∶5。

2.4 三氯氧磷的用量對反應結果的影響

n(酰胺)∶n(三乙胺)=1∶5，控制其它條件不變，考察三氯氧磷用量對反應結果的影響，結果見表4。

表4 三氯氧磷的用量對反應結果的影響

由表4可知，三氯氧磷用量對反應結果影響很大，三氯氧磷量較少時，會使反應不完全從而使收率降低；三氯氧磷的量增加，目標產物的收率先增后降。因此，選擇n(酰胺)∶n(三氯氧磷)=1∶1.1。

2.5 反應溫度對反應結果的影響

n(酰胺)∶n(三氯氧磷)=1∶1.1，控制其它條件不變，考察反應溫度對反應結果的影響，結果見表5。

表5 反應溫度對反應結果的影響

由表5可知，溫度對反應影響顯著，隨著溫度的升高，產物收率明顯增加。當反應溫度過低時，反應速度慢，在給定的反應時間內，原料反應不完全導致收率較低；當溫度過高時因目標產物容易發生分解而導致產物收率低。因此，反應溫度以-5 ℃為佳。

2.6 滴加時間對反應收率的影響

反應溫度為-5 ℃，控制其它條件不變，考察三氯氧磷滴加時間對反應結果的影響，結果見表6。

表6 滴加時間對反應結果的影響

由表6可知，滴加時間對產物收率影響明顯。滴加速度快，時間短，產物收率較低，可能是因為三氯氧磷進行的脫水反應為強放熱反應，過短的滴加時間導致放出大量的熱，已發生副反應或目標產物分解。當滴加時間超過20 min時，延長滴加時間對目標產物的收率影響不大。因此，滴加時間以20 min為佳。

2.7 反應時間對反應收率的影響

反應溫度為-5 ℃，控制其它條件不變，考察反應時間對反應結果的影響，結果見表7。

表7 反應時間對反應結果的影響

由表7可知，反應時間過短，使反應不充分直接影響目標產物的收率。反應時間過長，目標產物的收率未有明顯的變化，這是因為反應時間過長有可能會生成副產物，或已生成的產物在磷鹽存在下分解。因此，最佳反應時間為60 min。

2.8 沉降時間對反應收率的影響

反應時間為60 min，控制其它條件不變，考察加水后的沉降時間對反應結果的影響，見表8。

加冰水攪拌沉降的目的是使產物以晶體的形式析出，得到固體產物，同時使副產物磷酸鹽等溶于水中，純化產物。由表8可知，沉降時間以60 min為佳，繼續延長沉降時間對提高目標產物的收率意義不大。

表8 沉降時間對反應結果的影響

2.9 產物表征

采用1H NMR、13C NMR和FT-IR等技術手段表征了所得產品，結果見圖1～圖3。

δ圖1 對甲苯磺酰甲基異腈的1H NMR譜圖

δ圖2 對甲苯磺酰甲基異腈的13C NMR譜圖

λ/cm-1圖3 對甲苯磺酰甲基異腈的FT-IR譜圖

3 結 論

研究了對甲苯磺酰甲基甲酰胺脫水合成對甲苯磺酰甲基異腈，在m(對甲苯磺酰甲基甲酰胺)=6 g，V(二氯甲烷)=30 mL，n(酰胺)∶n(三乙胺)∶n(三氯氧磷)=1∶5∶1.1，反應溫度為-5 ℃，滴加時間為20 min，反應時間為60 min，沉降時間為60 min的較佳實驗條件下，對甲苯磺酰甲基異腈的收率和純度分別為83.3%和98.0%。其結構經FT-IR和NMR分析確證。

參 考 文 獻：

[1] 劉長令. 防治灰霉病用殺菌劑的開發[J].農藥，2000，39(3)：1-6.

[2] 王德心.對甲苯磺酰基甲基異氰在有機合成中的應用[J].化學試劑，1986，8(4)：222-232.

[3] SISKO J，MELLINGER M，SHELDRAKE P W，et al.An efficient method for the synthesis of substituted tosmic precursors[J].Tetrahedron Letters，1996，37(45)：8113-8116.

[4] KATRILZKY A R，DAI C，MUSGRAVE R P.Syntheses of imidazoles and pyrroles：betmic and tosmic as complementary reagents[J].Heterocycles，1997，44(1)：67-71.

[5] HOOGENBOOM B E，OLDENZIEL O H，VAN LEUSEN A M.Tosylmethyl isocyanide (tosmic)[J].Organic Syntheses，1977，57：102-103.

[6] 韓毓鼎，晏日安，蔣淑艷.合成對甲苯磺酰甲基異腈用溶劑的研究[J].化學試劑，1994，16(3)：188-189.

[7] 丁成榮，張朝陽，王現剛，等.對甲苯磺酰甲基異腈的合成[J].農藥，2012，51(12)：869-871.