荷丹片聯合阿托伐他汀對老年冠心病病人斑塊穩定性的影響

蘇曼俠，常冠楠，王洪梅，劉　蕾，方慶欣

山東省濰坊市益都中心醫院(山東濰坊 262500)，E-mail：smxhao@sohu.com

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荷丹片聯合阿托伐他汀對老年冠心病病人斑塊穩定性的影響

蘇曼俠，常冠楠，王洪梅，劉蕾，方慶欣

山東省濰坊市益都中心醫院(山東濰坊 262500)，E-mail：smxhao@sohu.com

摘要：目的觀察荷丹片聯合阿托伐他汀治療后老年動脈粥樣硬化病人基質金屬蛋白酶-1(MMP-1)、妊娠相關蛋白A(PAPP-A)、脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平的變化，推測其對斑塊穩定性的影響。方法隨機選取2015年2月10日—2015年8月10日在濰坊市益都中心醫院保健老年病科住院的老年冠心病病人76例，并隨機分為兩組：阿托伐他汀治療組、荷丹片聯合阿托伐他汀組，觀察時間為8周，觀察前后測定血中基質金屬蛋白酶-1、妊娠相關蛋白A、脂蛋白相關磷脂酶A2水平。結果 治療8周后，兩組基質金屬蛋白酶-1、妊娠相關蛋白A、脂蛋白相關磷脂酶A2水平均較治療前降低(P<0.05)；與阿托伐他汀治療組相比，荷丹片聯合阿托伐他汀組基質金屬蛋白酶-1、妊娠相關蛋白A、脂蛋白相關磷脂酶A2水平降低更為明顯(P<0.05)。結論荷丹片聯合阿托伐他汀治療可以進一步提高動脈粥樣硬化病人的斑塊穩定性。

關鍵詞：冠心??；荷丹片；阿托伐他??；斑塊穩定性；基質金屬蛋白酶-1；妊娠相關蛋白A

目前，我國老齡化程度日益加重，老年冠心病發病率也逐年上升，在其治療中調脂、穩定板塊治療至關重要，目前普遍認為，他汀類藥物在該方面作用顯著，但鑒于其肝毒性、橫紋肌溶解等副反應，對單純應用他汀類藥物血脂水平仍控制欠佳的老年動脈粥樣硬化病人，不宜加量應用，需聯合一種安全有效的輔助治療藥物治療。本研究旨在通過觀察荷丹片聯合阿托伐他汀治療后老年動脈粥樣硬化病人基質金屬蛋白酶-1(MMP-1)、妊娠相關蛋白A(PAPP-A)、脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平的變化，推測其對斑塊穩定性的影響。

1資料與方法

1.1一般資料隨機選取2015年2月10日—2015年8月10日在濰坊市益都中心醫院保健老年病科住院的老年冠心病病人76例，年齡(72.0±8.5)歲，其中男37例，女39例。并隨機分為兩組。阿托伐他汀治療組(對照組)38例，年齡(71.0±6.9)歲，男18例，女20例；荷丹片聯合阿托伐他汀組(觀察組)38例，年齡(69.0±8.1)歲，男19例，女19例。兩組病人的一般資料如年齡、性別比例等差異無統計學意義。入選標準：①年齡≥60歲；②治療前2周未服用影響血小板聚集功能的藥物；③未接受過、本次入院亦不擬行介入治療。排除標準：①有家族或個人出血史；②血小板計數>450×109/L或血小板計數<100×109/L者；③血紅蛋白<80 g/L或有出血傾向者；④近期做過大手術者及心、肝、腎、肺、腦重大疾病病人。

1.2治療方法阿托伐他汀治療組接受常規抗動脈粥樣硬化治療(阿托伐他汀、單硝酸異山梨酯)；荷丹片聯合阿托伐他汀組在常規治療的基礎上加用荷丹片，每次2片，3次/日。兩組共治療8周。

1.3檢測指標所有受試者均在治療前后常規做病史、體檢、血尿便常規、心電圖等檢查。兩組均于清晨采集空腹血，血漿樣本儲存于-80 ℃，檢測前取出自然融解。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測相關指標水平：MMP-1使用人型定量基質金屬蛋白酶抑制物(TIMP-1)免疫測定盒及人型定量MMP-1免疫測定盒，試劑盒購自美國R&D Systems.Inc；PAPP-A的測定試劑盒購自美國DSI二公司； Lp-PLA2的檢測使用試劑盒購自日本大阪Azwell Inc公司。同時記錄病人有無肝損害、肌溶解等不良反應發生。

2結果

治療8周后，兩組治療后MMP-1、PAPP-A、Lp-PLA2水平均較治療前降低(P<0.05)；與對照組相比，觀察組MMP-1、PAPP-A、Lp-PLA2水平降低更為明顯(P<0.05)。詳見表1。

表1　兩組治療前后MMP-1、PAPP-A、Lp-PLA2水平變化(±s)

3討論

大量的基礎和臨床試驗促使對動脈粥樣硬化的關注點從狹窄的程度轉移到其生物學特性上。研究發現，那些所謂的“脆弱”斑塊更易破裂，產生血栓，這從“動力學”到“生物學”觀點的改變提示穩定斑塊的重要性。2003年，Naghavi等[1]提出了用易損斑塊定義所有具有血栓傾向以及發展迅速、可能成為罪犯斑塊的粥樣硬化斑塊，并以尸檢研究資料為依據提出其診斷標準：主要標準，①斑塊內活動性炎癥(巨噬細胞浸潤)；②脂核大(>40%)，纖維帽薄(<65 μm)；③內皮脫落，表面血小板聚集；④斑塊裂隙與受損；⑤狹窄程度>90%。次要標準，①表面鈣化結節；②斑塊呈亮黃色；③斑塊內出血；④內皮功能異常；⑤血管正性重構。其中，活動性炎癥和薄帽纖維粥樣斑塊最常見，占60%～70%。然而易損斑塊診斷標準和各項技術的敏感性、特異性和預測準確性仍有待于前瞻性大型臨床研究的進一步證實[2]，早預警、早發現、早干預、早預防、早治療，綜合防治，是當前防治易損斑塊的重要環節。

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥，涉及多種細胞因子和炎性介質，其中基質金屬蛋白酶、妊娠相關蛋白A、脂蛋白相關磷脂酶A2與斑塊的穩定性密切相關。MMP-1是間質膠原的起始酶和限速酶，可特異性的分解細胞外基質，在維持斑塊的穩定性方面起著極為重要的作用。免疫組化對比分析纖維斑塊和粥樣斑塊，粥樣斑塊內MMP-1比纖維斑塊活性強[3]。激活的基質金屬蛋白酶對細胞外基質成分有較高的親和力，幾乎可降解所有細胞外基質成分，包括膠原纖維和彈力纖維，使纖維帽變薄、破裂，這一點成為斑塊不穩定的主要因素[4]。有結果顯示，MMP-1與斑塊纖維帽厚度呈負相關，與脂核或無回聲帶面積、脂核與斑塊呈正相關，由此推論，MMP-1與斑塊不穩定密切相關[5]。PAPP-A屬于基質金屬蛋白酶超家族成員，近年來國內外多個科研機構研究表明PAPP-A可能與冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩定性有關，Wlaze等[6]研究發現，血清PAPP-A濃度的檢測可以預測急性冠脈綜合征及心肌梗死等心血管事件的發生，其機制可能與其在斑塊破裂中的作用有關。近年來受廣泛關注的Lp-PLA2是與動脈粥樣硬化密切相關的磷脂酶家族分子，大量研究表明其直接促進動脈粥樣硬化的形成和發展與心血管疾病風險呈正相關關系，與粥樣硬化斑塊的形成及穩定性關系密切，是心腦血管事件的獨立危險因子[7]。他汀類藥物除具有調脂作用外，還有抗動脈粥樣硬化、改善內皮功能、抑制平滑肌細胞的增殖和聚集及抗炎等功能，其可穩定斑塊、減少斑塊體積，阻止動脈粥樣硬化斑塊的進一步發展，對于心血管事件的防治有重要意義。有研究顯示，阿托伐他汀可以顯著降低基質金屬蛋白酶[8]、PAPP-A[9]、Lp-PLA2水平[10]。

荷丹片為純中藥的新型調脂藥，主要成分荷葉堿為國內首次提純，配以補骨脂、山楂、丹參和番瀉葉等具有升清降濁、化痰祛瘀、補益肝腎之功效，藥理作用包括提高卵磷膽固醇脂酞基轉移酶的活性，降低低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)，提高血中高密度脂蛋白(HDL)濃度，減少動脈粥樣硬化斑塊的發生。此前國內的研究證實荷丹片聯合阿托伐他汀可有效縮小頸動脈斑塊[11]。本研究發現，與單純應用阿托伐他汀相比，荷丹片聯合阿托伐他汀可以進一步降低老年血漿MMP-1、PAPP-A、Lp-PLA2水平，而MMP-1、PAPP-A、Lp-PLA2水平與動脈粥樣硬化斑塊穩定性呈負相關，由此可推測，荷丹片聯合阿托伐他汀治療可以進一步提高動脈粥樣硬化病人的斑塊穩定性。

參考文獻：

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[2]Stone GW，Akiko M，Lansky AJ，et al.A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis[J].New England Journal of Medicine，2011，364(3)：226-235.

[3]Sukhova GK，Schonbeck U，Rabkin E，et al.Evidence for increased collagenolysis by interstitial collagenases-1 and-3 in vulnerable human atheromatous plaques[J].Circulation，1999，99：2503-2509.

[4]Cheng JM，Akkerhuis KM，Meilhac O，et al.Circulating osteoglycin and NGAL/MMP9 complex concentrations predict 1-year major adverse cardiovascular events after coronary angiography[J].Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology，2014，34(5)：1078-1084.

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[6]Wlaze RN，Rysz J，Paradowski M，et al.Examination of serum pregnancy-associated plasma protein A clinical value in acute coronary syndrome prediction and monitoring[J].Archives of Medical Science Ams，2013，9(1)：14-20.

[7]潘晨亮，彭瑜，胡雪婷，等.脂蛋白相關磷脂酶A2與急性冠狀動脈綜合征的相關研究[J].臨床心血管病雜志，2014，30(11)：962-965.

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[10]Iolanda RL，Anna P，Dolors P，et al.Role of lipoprotein-associated phospholipase A2 activity for the prediction of silent brain infarcts in women[J].Atherosclerosis，2014，237(2)：811-815.

[11]鄭曉丹，楊英俏.荷丹片聯合阿托伐他汀對頸動脈粥樣硬化斑塊IGF-1水平的影響[J].云南中醫中藥雜志，2013(12)：18-20.

(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-12-19)

中圖分類號：R541.4R256.2

文獻標識碼：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.09.027

文章編號：1672-1349(2016)09-1005-03