慢性阻塞性肺疾病患者合并隱性腎衰竭的影響因素

曾　勉　蔣玉潔　何婉媚　李　斌　陳偉玲

(中山大學附屬第一醫院MICU，廣東　廣州　510080)

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慢性阻塞性肺疾病患者合并隱性腎衰竭的影響因素

曾勉蔣玉潔1何婉媚李斌陳偉玲

(中山大學附屬第一醫院MICU，廣東廣州510080)

〔摘要〕目的探討慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者隱性腎衰竭患病率及影響因素。方法以血肌酐正常，但腎小球濾過率估算值(eGFR)<60 ml·min-1·1.73 m-2作為隱性腎衰竭診斷標準，將67例COPD患者劃分為隱性腎衰竭組及非隱性腎衰竭組，采用多因素Logistic回歸分析方法進行危險因素分析。結果67例COPD患者中，6例出現隱性腎衰竭，患病率為9%。多因素Logistic回歸分析顯示：與女性相比，男性COPD患者罹患隱性腎衰竭概率較低(OR=0.033,95%CI 0.002～0.528，P=0.016)；D-二聚體水平越高，罹患隱性腎衰竭的概率越高(OR=1.052，95%CI 1.041～1.133，P=0.038)。結論COPD患者罹患隱性腎衰竭的患病率為9%；女性及血漿D-二聚體升高是COPD罹患隱性腎衰竭的獨立預測因子。

〔關鍵詞〕慢性阻塞性肺疾病；腎衰竭

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的炎癥反應不僅僅表現為肺內改變，還表現為各種肺外效應及共患疾病〔1〕。這些共患疾病在很大程度上影響著COPD的臨床表現和自然病程，不僅增加住院率和醫療負擔，更會增加致殘率及病死率〔2〕。其中，血管性共患疾病及并發癥吸引了大量研究目光〔3～6〕。以往研究多集中于全身炎癥反應對肺動脈、冠狀動脈及腦動脈等大血管的影響，而對于腎臟等微血管的影響研究較少。COPD患者常出現消瘦、肌肉丟失〔7〕，導致肌酐釋放減少，常規血肌酐未能真實反映其腎功能水平；且COPD患者常需服用多種藥物，易加重腎臟負擔。本研究通過計算eGFR了解COPD患者合并隱性腎衰竭的發病情況，同時進行影響因素分析，為臨床醫師評估COPD腎損害提供參考。

1對象和方法

1.1研究對象2012年6月至2013年6月，共納入符合慢性阻塞性肺疾病全球創議(GOLD)2013診斷標準〔8〕的中山大學附屬第一醫院呼吸內科門診及住院COPD患者共118例。簽署書面知情同意書。本研究經中山大學附屬第一醫院倫理委員會批準通過。排除慢性肝、腎、自身免疫性疾病；合并心血管疾病、糖尿病；使用腎毒性藥物；合并支氣管擴張、支氣管哮喘等其他呼吸系統疾病的患者。最終納入67例COPD患者。其中6例合并隱性腎衰竭。患者平均年齡(70.06±9.90)歲；男59例，女8例；吸煙者17例，平均吸煙指數為(48.81±25.09)包/年；體重指數(BMI)(23.38±3.47)kg/m2，第1秒用力呼氣量(FEV1%)為(45.97±14.49)%，FEV1為(1.26±0.52)L;FEV1/用力肺活量(FVC)為(53.42±11.3)。

1.2研究方法

1.2.1病例分組按照美國腎臟病基金會腎臟病預后質量指南(NKF-K/DOQI)標準〔9〕，以血肌酐正常，但腎小球濾過率(eGFR)<60 ml·min-1·1.73 m-2作為隱性腎衰竭診斷標準，將COPD患者劃分為隱性腎衰竭組及非隱性腎衰竭組。

1.2.2臨床資料收集記錄患者一般資料(包括姓名、性別、年齡、身高、體重、吸煙史、既往及目前用藥情況、病程、每年急性加重次數等)。就診當天或第二日進行肺功能、纖維蛋白原、D-二聚體、平均血小板容積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)、C反應蛋白(CRP)以及白細胞介素(IL)-6等檢查。

1.2.3eGFR計算使用CKD-EPI公式進行GFR的估算。

1.3統計學方法用SPSS18.0軟件處理，計量資料以x±s表示，計數資料以頻數表示。以隱性腎衰竭為結局，研究COPD合并隱性腎衰竭影響因素，分別采用χ2檢驗和多因素非條件Logistic回歸模型進行單因素和多因素分析。

2結果

2.1單因素分析結果在臨床特征方面，女性COPD患者隱性腎衰竭患病率高于男性患者(P<0.05)；年齡≥60歲與<60歲COPD患者相比，隱性腎衰竭患病率無顯著差異(P=0.664)；在已戒煙和未戒煙COPD患者中，隱性腎衰竭患病率差異無統計學意義(P=0.639)；與BMI≥18 kg/m2患者相比，BMI<18 kg/m2患者隱性腎衰竭患病率差異無統計學意義(P=0.708)；急性加重期COPD患者與穩定期COPD患者相比，隱性腎衰竭患病率無顯著差異(P=0.715)；規律使用吸入激素患者與未規律使用吸入激素患者相比，兩者隱性腎衰竭患病率亦無顯著差異(P=0.669)。見表1。在生物標志物方面，隱性腎衰竭組MPV、PDW低于非隱性腎衰竭組(P<0.05)；隱性腎衰竭組D-二聚體顯著高于非隱性腎衰竭組(P<0.001)；隱性腎衰竭組與非隱性腎衰竭組纖維蛋白原、IL-6及CRP之間無顯著差異(P=0.689，0.769，0.875)。見表2。

2.2多因素Logistic回歸分析結果根據上述單因素統計結果，將性別、PMV、PDW及D-二聚體作為罹患隱性腎衰竭的相關因素納入多因素非條件Logistic回歸分析。結果顯示：女性、D-二聚體升高為COPD患者罹患隱性腎衰竭的危險因素。與女性相比，男性COPD患者罹患隱性腎衰竭概率較低(OR=0.033，95%CI0.002～0.528，P=0.016)；D-二聚體水平越高，罹患隱性腎衰竭的概率越高(OR=1.052，95%CI1.041～1.133，P=0.038)；未發現MPV、PDW與隱性腎衰竭的關系(OR=0.7，95%CI0.007～9.707，P=0.291及OR=4.321，95%CI0.32～58.116，P=0.271)。

表1COPD患者隱性腎衰竭臨床特征單因素分析(%)

n隱性腎衰竭組χ2值P值性別 女837.59.0790.019 男595.1年齡(歲) ≥60519.80.1890.664 <60166.3吸煙狀況 已戒煙5080.2210.639 未戒煙1711.8BMI(kg/m2) ≤18812.50.140.708 <18598.5分期 急性加重期40100.1330.715 穩定期277.41規律吸入表面激素 是397.70.1830.669 否2810.7

表2COPD患者隱性腎衰竭亞組及非隱性腎衰竭亞組各生物標志物水平比較(x±s)

生物標志物隱性腎衰竭組(n=6)非隱性腎衰竭組(n=61)P值ADAMTS-13(ng/ml)309.23±118.97316.56±87.470.806vWF(ng/ml)11.25±2.6511.44±2.090.787MPV(fl)9.37±0.729.93±0.800.028PDW(fl)10.34±1.1811.29±1.550.049纖維蛋白原(g/L)3.68±1.083.53±1.130.689D-二聚體(μg/L)378±129.48229.47±125.28<0.001IL-6(pg/ml)9.13±9.7110.14±1.470.769CRP(mg/L)14.21±4.2213.28±2.580.875

ADAMTS-13:血管性血友病因子裂解酶；vWF：血管性血友病因子

3討論

COPD患者的共患疾病影響著COPD的臨床表現和自然病程，增加COPD患者住院率及死亡率。對COPD共患疾病的現有研究多集中在大血管病變，而對腎臟共患病的研究少見。目前，在已發表的英文文獻中，關于COPD患者合并腎損害發病率的研究僅有兩個：意大利學者〔10〕對365例65歲以上穩定期COPD患者使用MDRD公式進行eGFR估算，結果顯示隱性腎衰竭的患病率為20.8%，女性、老年、合并糖尿病、低血漿白蛋白、合并骨骼肌肉疾病患者更易患隱性腎衰竭。這些危險因素均與去脂體重降低有關。挪威學者〔11〕隨后對422例40～75歲COPD患者使用CG公式進行eGFR評估。結果顯示，隱性腎衰竭的患病率為6.9%，女性、高齡及惡液質為危險因素，而GOLD分級、急性加重的頻率、低氧血癥、CRP及使用ICS與隱性腎衰竭無相關，但較CRP更為特異的炎癥指標TNF-R1和NGAL為隱性腎衰竭的獨立危險因素。本研究在COPD患者隱性腎衰竭的患病率上與挪威的結果較為相近，而與意大利的研究結果相去甚遠。究其原因，考慮與以下因素相關：①意大利研究中的受試者均為65歲以上老年患者，年齡高于本研究及挪威研究，因此，在意大利研究中隱性腎衰竭的患病率明顯高于本研究及挪威研究；而本研究在年齡上的納入標準與挪威研究相仿，故所獲患病率亦與挪威研究較為相近；②人種差異：相較于亞洲人，歐洲人BMI較高，有可能因此而導致eGFR的差異；③計算eGFR公式不同：在意大利研究中使用MDRD公式，而挪威研究中應用的是CG公式，本研究依據大量文獻報道使用最接近實測GFR的CKD-EPI公式進行估算〔12〕，減少公式估算所致誤差；④本研究樣本量偏少，可能存在偏倚；⑤性別構成差異：挪威研究中女性所占比例最高，其次為意大利研究，本研究女性所占比例最低，這或許是導致結果差異的因素之一；⑥意大利研究未剔除共患糖尿病、冠心病及使用腎素血管緊張素轉化酶抑制劑的患者，這亦可能是導致其隱性腎衰竭患病率高于本研究的原因之一；⑦挪威研究包含了社區COPD患者，整體病情嚴重程度可能較本研究偏輕，故而其隱性腎衰竭患病率略低于本研究。女性因去脂體重較低，肌酐釋放較男性少，故而更易于出現血清肌酐正常，但eGFR已下降，即隱性腎衰竭。本研究與上述兩個研究的結果均提示女性隱性腎衰竭的患病率高于男性。因此，可以認為女性是COPD患者罹患隱性腎衰竭的危險因素。但本研究未觀察到年齡對隱性腎衰竭患病風險的影響，這在病理生理學上難以解釋，考慮為本研究樣本量偏少所致偏倚。本研究亦未發現炎癥因子IL-6及CRP與隱性腎衰竭相關。全身炎癥反應所涉及的炎癥因子為數眾多，IL-6和CRP是其中最常用的兩個標志物。本研究僅對上述兩者進行研究，未能對其他炎癥因子進行測定并觀察其與隱性腎衰竭的關系，故而，此結果尚未足以說明炎癥反應與隱性腎衰竭無關。本研究觀察到血漿D-二聚體升高與隱性腎衰竭存在相關關系。既往多項研究亦觀察到兩者間的相關性，對此的解釋包括以下5點：①GFR的下降可解釋小分子量的組織因子(TF)和血栓調查蛋白(TM)的升高(因為它們可從腎小球濾出)，但對于D-二聚體，因其分子量大無法通過腎小球濾過膜，故而無法用GFR下降進行直接解釋；②GFR下降導致TF和TM濾出減少，血漿TF、TM升高，進而激活凝血過程，間接導致D-二聚體的升高；③腎衰竭時出現電解質及酸堿平衡紊亂，使凝血酶活性發生改變而間接促使血栓前狀態(PTS)的形成；④與腎功能不全相關的炎癥反應導致急性時相反應物的升高，間接導致D-二聚體升高；⑤在微血管病變導致的CKD中，凝血標志物可與GFR平行升高。目前尚無相關動物實驗對兩者間的因果關系進行論證，本研究亦未能對腎功能正常者進行追蹤觀察，無法了解D-二聚體升高與隱性腎衰竭孰先孰后，因此，無法對兩者的因果關系下結論。

總之，隱性腎衰竭在COPD患者中并不少見，應將之歸入COPD全身共患疾病中。因相關研究較少，臨床醫師未對其足夠重視，常忽略它的存在。而COPD患者常共患糖尿病、高血壓等易對腎臟造成損害的疾病，同時，COPD患者常需聯合使用多種藥物治療，這些藥物通常經腎臟清除，使患者腎臟負荷加重。因此，有必要對COPD患者進行eGFR的評估，尤其是女性和(或)D-二聚體升高的患者，早期識別隱性腎衰竭的存在，進而指導腎功能保護措施的實施。

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〔2014-12-09修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)

〔中圖分類號〕R515.3

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)08-1928-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.08.065

基金項目：廣東省科技廳科技計劃項目(2014A0202125)；廣州市科技計劃項目(2014y2-00136)

1右江民族醫學院附屬醫院

第一作者：曾勉(1962-)，女，碩士，碩士生導師，教授，主任醫師，主要從事呼吸危重病研究。