局限期小細(xì)胞肺癌前兩周期EP方案化療有效性與預(yù)后

丁新民　馮華松　伏婷婷　聶舟山　潘　磊　王　勇

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院老年呼吸科，北京　100038)

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局限期小細(xì)胞肺癌前兩周期EP方案化療有效性與預(yù)后

丁新民馮華松1伏婷婷1聶舟山1潘磊王勇

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院老年呼吸科，北京100038)

〔摘要〕目的探討前兩周期順鉑加依托泊苷(EP)方案化療敏感性對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌預(yù)后的影響。方法選取2007年1月1日至2013年12月31日在中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院確診局限期小細(xì)胞肺癌初治的住院患者58例，接受常規(guī)的兩周期EP化療后聯(lián)合局部放療。兩周期EP方案化療結(jié)束后評(píng)估近期療效，完全緩解(CR)和部分緩解(PR)患者為化療有效組，無(wú)變化(SD)和疾病進(jìn)展(PD)患者為化療無(wú)效組，繼續(xù)2～4周期EP方案化療并同步放療。觀察毒副作用，評(píng)估完成4～6周期EP方案化療同步放療結(jié)束后4 w內(nèi)的近期臨床有效率(RR)，以疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為隨訪終點(diǎn)。結(jié)果共有55例患者完成4～6周期EP方案化療及同步放療，其中化療有效組39例，化療無(wú)效組16例，兩組性別和年齡分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。化療有效組的RR為79.5%(31/39)，化療無(wú)效組為37.5%(6/16)，χ2=5.125，P=0.004，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中位PFS：化療有效組18個(gè)月，化療無(wú)效組6.0個(gè)月，χ2=5.212，P=0.022，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論前2周期EP方案化療有效的局限期小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后優(yōu)于化療無(wú)效患者。

〔關(guān)鍵詞〕局限期小細(xì)胞肺癌；化療敏感性

小細(xì)胞肺癌(SCLC)約占原發(fā)性支氣管肺癌的15%～25%，其生物學(xué)特性是惡性程度高，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，對(duì)化療、放療比較敏感。目前，國(guó)內(nèi)外指南均推薦局限期小細(xì)胞肺癌(LS-SCLC)的治療方案是1～2周期順鉑/卡鉑(EP/CE)方案化療后同步放療〔1～4〕。雖然LS-SCLC對(duì)依托泊苷聯(lián)合EP/CE化療總有效率達(dá)可到50%～70%，但仍有部分患者效果不佳。而化療療效不佳的患者是否還按原化療方案同步放療，目前還很少有研究涉及。本研究主要觀察同步放療前的EP/CE化療效果對(duì)LS-SCLC預(yù)后的影響，為化療無(wú)效患者后續(xù)治療方案選擇提供思路。

1對(duì)象與方法

1.1一般資料選取2007年1月1日至2013年12月31日在中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院初治的病理確診LS-SCLC患者58例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療方案采用2周期EP方案化療后開始同步放療，共完成化療4～6周期；(2)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分≤2，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；(3)心、肝、腎等重要臟器功能基本正常；(4)未發(fā)生或合并其他惡性腫瘤，未接受過(guò)放化療；(5)患者或家屬充分知情同意。

1.2化療藥物劑量和給藥方法依托泊苷100 mg/m2，d1～3；順鉑75～80 mg/m2，d1；21 d為1個(gè)周期，共4～6周期。化療期間常規(guī)給予對(duì)癥支持治療。

1.3三維適形放療第2個(gè)周期化療結(jié)束第21天內(nèi)經(jīng)療效評(píng)估后進(jìn)行同步胸部三維適應(yīng)放療。胸部三維適形放療的靶區(qū)確定按照國(guó)際輻射測(cè)定委員會(huì)制定的指導(dǎo)原則，采用CTSim定位系統(tǒng)對(duì)病灶部位進(jìn)行適形定位，勾畫放射治療靶區(qū)面積(GTV)，通常包括原發(fā)病灶、縱隔內(nèi)>0.5 cm的淋巴結(jié)，并包括化療前影像學(xué)證實(shí)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)所在的整個(gè)淋巴引流區(qū)。臨床靶區(qū)(CTV)通常大于GTV，基本是在GTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.6～0.8 cm，放射總劑量60 Gy /30 次，5次/w。放療期間常規(guī)給予對(duì)癥支持治療。

1.4不良反應(yīng)及療效評(píng)價(jià)近期不良反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)第3版(CTCAE v3.0)，主要包括放射性食管炎、放射性肺炎及骨髓抑制反應(yīng)〔5〕。完成同步放化療后4 w內(nèi)進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，按世界衛(wèi)生組織制定實(shí)體瘤的標(biāo)準(zhǔn)分別為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定無(wú)變化(SD)及疾病進(jìn)展(PD)，有效率(RR)=(CR+PR)/全部病例數(shù)×100%。遠(yuǎn)期療效包括無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存時(shí)間(OS)。PFS是指從治療開始至疾病進(jìn)展或患者死亡時(shí)間。OS 指從治療開始至患者死亡或者末次隨訪時(shí)間。療效評(píng)估由2名臨床和1名影像學(xué)高年資主治醫(yī)師組成的小組按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。完成第二周期化療后第14～21天進(jìn)行療效評(píng)估。根據(jù)療效情況分為化療有效組和化療無(wú)效組。化療有效組為CR+PR患者，化療無(wú)效組為SD+PD患者。

1.5隨訪治療期間每周查血常規(guī)1～2次，每2周期復(fù)查1次胸部CT。治療結(jié)束每1～3個(gè)月隨訪1次，以門診、住院和電話隨訪相結(jié)合，門診隨訪為主，隨訪截至2014年6月30日。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0軟件，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用兩個(gè)獨(dú)立樣本Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析并用Log-rank法比較組間生存率。

2結(jié)果

2.1分組和隨訪情況共有55例患者完成4～6周期EP方案化療及同步放療，其中化療有效組39例，化療無(wú)效組16例，化療有效組男19例，女20例，年齡35～78(中位58.0)歲，化療周期數(shù)(5.62±0.75)個(gè)；化療無(wú)效組男9例，女7例，年齡43～74(中位58.5)歲，化療周期(5.81±0.54)個(gè)。兩組年齡、性別分布及接受化療周期數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪1～54個(gè)月(中位數(shù)6個(gè)月)。

2.2療效情況兩組PFS的Kaplan-Meier生存分析曲線見圖1。化療有效組的RR為79.5%(31/39，CR 15例，PR 16例，SD 6例，PD 2例)，化療無(wú)效組為37.5%(6/16，CR 2例，PR 6例，SD 6例，PD 4例)，χ2=5.125，P=0.004，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。化療有效組的中位PFS為18個(gè)月，化療無(wú)效組為6.0個(gè)月，χ2=5.212，P=0.022，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1　兩組PFS的Kaplan-Meier生存分析曲線

2.3不良反應(yīng)情況兩組骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1兩組不良反應(yīng)比較(n)

不良反應(yīng)A組(n=39)B組(n=16)χ2值P值白細(xì)胞下降 0～Ⅱ級(jí)188 Ⅲ～Ⅳ級(jí)2180.0670.795血小板下降 0～Ⅱ級(jí)249 Ⅲ～Ⅳ級(jí)1570.1320.716血紅蛋白下降 0～Ⅱ級(jí)199 Ⅲ～Ⅳ級(jí)2070.2580.612放射性食管炎 0～Ⅱ級(jí)207 Ⅲ～Ⅳ級(jí)1990.2580.612放射性肺炎 0～Ⅱ級(jí)2211 Ⅲ～Ⅳ級(jí)1750.7200.396

3討論

SCLC惡性程度高，雖然對(duì)放化療敏感，但易復(fù)發(fā)和發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。2004～2011年英國(guó)國(guó)家肺癌登記系統(tǒng)(NLCA)共有18 513例病理學(xué)證實(shí)的SCLC患者，從確診開始的中位生存期僅為6個(gè)月，其中局限期患者為12個(gè)月，擴(kuò)散期為4個(gè)月。不同的治療生存期也不一樣，接受化療聯(lián)合放療中位生存期為335 d，單純化療235 d，單純放療82 d，未經(jīng)治療24 d〔6〕。目前國(guó)內(nèi)外的研究資料均顯示SCLC預(yù)后不容樂(lè)觀，即使較早期的LS-SCLC經(jīng)聯(lián)合化療和放療后中位PFS僅為10～12個(gè)月，平均生存期12～20個(gè)月，5年生存率3%～5%〔7～10〕。

目前對(duì)LD-SCLC的治療還是推薦1～2周期化療后同步放療。基于腫瘤療效評(píng)估有效率計(jì)算方式考慮，為本研究在同步放療前對(duì)EP方案2周期的化療療效進(jìn)行分析，把療效為CR及PR的患者分為一組，對(duì)療效SD和PD的患者分為另一組，在完成4～6個(gè)周期EP方案化療及同步放療后，兩組的近期療效和PFS都有顯著差異。需要指出的是，本研究?jī)H選用了PFS為隨訪終點(diǎn)，一旦發(fā)現(xiàn)患者疾病進(jìn)展，立即退出研究。且同步放化療結(jié)束4 w后評(píng)估為PD的其PFS均記錄為1個(gè)月。這些設(shè)計(jì)的缺陷勢(shì)必會(huì)造成對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的判斷，因此需要以后的研究來(lái)完善，但最近已有研究提示PFS是LS-SCLC長(zhǎng)期生存的重要指標(biāo)〔11〕。

分析同步放療前2個(gè)周期 EP化療敏感組近期療效及PFS較好的原因：(1)臨床上能觀察到，化療療效較明顯者主要發(fā)生在化療前1～2個(gè)周期，如果繼續(xù)用原方案化療可能已經(jīng)產(chǎn)生耐藥。(2)對(duì)EP方案耐藥可能存在與放療交叉耐藥情況，但目前尚無(wú)證據(jù)證明。(3)對(duì)化療敏感者，2周期化療后腫瘤處于降期狀態(tài)，腫瘤直徑和腫瘤負(fù)荷相對(duì)較小，腫瘤內(nèi)部的細(xì)胞乏氧率降低，因此放療效果相對(duì)較好。上述的推測(cè)有待于進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

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〔2015-11-27修回〕

(編輯袁左鳴)

Effect of clinical efficacy of first two-cycle cisplatin plus etoposide chemotherapy on prognosis in limited-stage small cell lung cancer

DING Xin-Min,FENG Hua-Song,FU Ting-Ting,et al.

Department of Geriatric Respiratory Medicine,Beijing Shijitan Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100038,China

【Abstract】ObjectiveTo study the effect of sensitivity to two cycles of chemotherapy using cisplatin plus etoposide(EP) before synchronous radiotherapy on prognosis in limited-stage small cell lung cancer(LS-SCLC).MethodsAfter two cycles of EP chemotherapy,the patients who had complete response(CR) and partial response(PR) were assigned to group A,the others who had no change(SD) and progressive disease(PD) were assigned to group B.All patients were given synchronous thoracic radiotherapy(TRT)(60 Gy administered in 30 fractions),and followed by 2～4 cycles of EP chemotherapy.The side effects were recorded when or after chemotherapy with synchronous radiotherapy.The short-term responsiveness and progression-free survival(PFS) of these patients was assessed by follow-up.ResultsA total of 55 patients finished 4～6 cycles of EP chemotherapy with synchronous radiotherapy.There were 39 patients in group A,and 16 in group B,respectively.Group A comprised 19 male and 20 female cases with a median age of 58.0 years,and group B comprised 9 male and 7 female cases with a median age of 58.5 years.No differences were observed in gender and age between two groups.The objective response rate(CR+PR) was79.5%(31/39) in group A compared to 37.5%(6/16)in group B(χ2=5.125，P=0.004) .The median PFS of group A was 18.0 months,which was different from that of group B(6.0 months)(χ2=5.212，P=0.022).The adverse reactions(such as bone marrow suppression,radioactive esophagitis and radiation pneumonitis) between two groups had no statistical differences.ConclusionsThe prognosis in LS-SCLC is affected by sensitivity to two cycles of EP chemotherapy before synchronous radiotherapy.

【Key words】Limited-stage small cell lung cancer(LS-SCLC);Chemosensitivity

〔中圖分類號(hào)〕R734.2

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)08-1880-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.08.043

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81071916)

1中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科

第一作者：丁新民(1970-)，男，博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事肺部腫瘤基礎(chǔ)和臨床研究。