息肉樣脈絡膜血管病變經光動力學療法聯合抗血管內皮生長因子治療后并發眼底出血的預后分析

唐中俊， 王天宇， 彭　清*

1.上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科，上海　200092 2.復旦大學附屬閔行醫院眼科，上海　201199

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·論著·

息肉樣脈絡膜血管病變經光動力學療法聯合抗血管內皮生長因子治療后并發眼底出血的預后分析

唐中俊1， 王天宇2， 彭清2*

1.上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科，上海200092 2.復旦大學附屬閔行醫院眼科，上海201199

[摘要]目的： 觀察特發性息肉樣脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)患者經眼底光動力學(PDT)療法聯合抗血管內皮生長因子(anti-VEGF)治療后合并視網膜或玻璃體出血的眼底特征和治療效果。方法： 回顧性分析2010年3月—2015年3月臨床確診的PCV患者臨床資料，其中5例(5只眼)經PDT聯合抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療后出現眼底或玻璃體出血，隨訪3～24個月復查患者最佳矯正視力及眼底造影檢查結果。結果： 2例患者在PDT聯合抗VEGF治療后1周～1個月內出現視網膜下出血；1例患者在抗VEGF玻璃體注射后1周內出現玻璃體出血；2例患者在第2次PDT治療后1個月出現視網膜下出血。4例患者經保守治療后眼底出血大部分吸收，視力平均提高到0.2；1例玻璃體出血患者行玻璃體切割術，術后視力僅恢復到眼前手動。結論： PCV患者行PDT聯合抗VEGF玻璃體腔注射治療存在眼底或玻璃體出血風險，其機制可能與治療后血流動力學改變及病灶周圍其他血管脆性增加有關。

[關鍵詞]息肉樣脈絡膜血管病變; 光動力學治療; 抗VEGF治療; 眼底出血

息肉樣脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)是一種以反復發作的漿液性或出血性色素上皮脫離為特征的疾病，好發于有色人種。1990年，Yannuzzi等[1]首次將此種病變命名為PCV，其特征是特異性的視網膜下血管息肉樣改變同時伴有漿液性和出血性視網膜色素上皮脫離。眼底檢查見橘紅色病灶或吲哚氰綠造影(indocyanine green angiography,ICGA)顯示異常血管網及其末端的息肉樣病灶可以確診。息肉狀病灶常位于黃斑區和視乳頭周圍，因反復出血和滲出可導致視網膜色素上皮脫離，引起不同程度的視力下降。

臨床中，對于中心凹外的病灶采用激光光凝對大部分 PCV 患者有效；但對中心凹下的病灶需采用以靜脈注射維替泊芬為光敏劑的光動力療法(PDT) 來治療，可使部分患者視力得到提高，并且病灶的滲漏減輕或停止。但最新的研究表明，PDT或抗VEGF治療PCV后，少數患者可出現視網膜下或玻璃體出血的并發癥，使臨床治療較困難[2-6]。因此，本研究回顧分析了2010年3月—2015年3月5例(5只眼)經PDT聯合抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療后出現視網膜或玻璃體出血的PCV患者的臨床療效，為其診治提供參考。

1資料和方法

1.1一般資料回顧分析2010年3月—2015年3月5例(5只眼)經PDT聯合抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療后出現眼底或玻璃體出血的PCV患者的資料。所有患者均采用臨床體征和病史結合熒光素眼底血管造影(FFA)、ICGA及光學相干斷層掃描(OCT)來確診。其中男性3例，女性2例；年齡44～73歲；視力0.01～0.2，從出現自覺癥狀到就診的病程為6 d～3個月，平均病程(1.53±0.65)個月。5例患者在PCV確診后先行玻璃體抗VEGF藥物注射，注射1周后再行PDT治療，所有患者治療前均簽署知情同意書，并知曉該病治療的并發癥和可能的風險，治療后6個月復查的視力為最終視力。

1.2玻璃體腔注射抗VEGF治療患者在治療前均未接受過 PDT 和抗 VEGF 藥物治療。確診PCV患者在PDT治療前1周行玻璃體腔注射抗VEGF (瑞士NYSE,NVS公司)0.05 mL，全過程由眼后段醫師在內眼手術室進行，并嚴格按內眼手術操作進行。術前患眼點左氧氟沙星氯化鈉眼藥水1次/6 h×3 d，術前10 min開始表面麻醉3次，術后妥布霉素地塞米松眼膏涂眼。

1.3PDT治療采用維替泊芬(瑞士NYSE,NVS公司)為光敏劑。治療前測量患者身高、體質量，計算體表面積，按6 mg/m2計算藥物劑量。術前30 min用0.5%托品酰胺點患眼3次散瞳。PDT治療開始時，先經肘靜脈定時緩慢輸入光敏劑，15 min內注射完畢，注射15 min 后，用689 nm波長的激光機照射病灶，激光功率為600 mW/cm2，能量50 J/cm2，持續照射時間83 s。病灶超過最大激光斑者按多個病灶計算，并分別照射。術后囑患者避光48 h。

1.4重復治療指征治療后復查 FFA 和 ICGA，若黃斑區原滲漏未停止，或有新的活動性病灶滲漏，需進行第2次治療，與第1次治療的間隔時間一般為2個月。

2結果

2.1臨床預后隨訪期間5例患者出現不同程度的視網膜下出血或玻璃體出血，2例患者在PDT聯合抗VEGF治療后1周～1個月內出現視網膜下出血，1例患者在抗VEGF玻璃體注射后1周內出現玻璃體出血，2例患者在第2次PDT治療后的1個月出現視網膜下出血。4例患者經保守治療后眼底出血大部分吸收，視力平均提高到0.2；1例玻璃體出血患者行玻璃體切割術，術后視力僅恢復到眼前手動。隨訪中5例患者均未出現眼前節異常，同時未見其他嚴重并發癥(表1)。

表1　5例PCV患者的臨床基本資料

2.2典型病例

2.2.1病例1患者男，左眼PCV，治療前左眼視力0.02，確診后先行玻璃體腔注射抗VEGF治療；1周后行左眼PDT；1個月后復查視力為0.12；2個月復查視力為0.01，視網膜下大片狀出血，經藥物保守治療后5個月時復查視力提高至0.3，視網膜下出血大部分吸收。患者眼底影像學檢查結果見圖1～圖2。

2.2.2病例2患者女，44歲，2年前左眼患中心性漿液性視網膜脈絡膜病變，2013年4月15日左眼視力下降來院就診，查視力為0.05，因心電圖異常未行造影；4月22日行抗VEGF注射治療，注射后3 d左眼視力急劇下降，僅顳側視野有手動，檢查眼部出現玻璃體出血；遂于1周后進行玻璃體切割術，術后6個月視力恢復到眼前手動。眼底檢查結果見圖3。

圖1　患者玻璃體腔注射抗VEGF治療前后眼底彩色影像圖A:術前眼底照可見結節樣橘紅色病灶、點片狀出血; B:1個月后復查眼底可見網膜滲出和水腫減輕，但顳上方網膜下出現少許新鮮出血；C: 2個月復查時，網膜下出現大量出血，波及到后極部和顳側網膜；D:治療5個月復查時，視網膜下出血大部分吸收，黃斑區可見黃白色陳舊病灶

圖2　患者治療前后眼底熒光造影的表現A:治療前眼底造影顯示早期在黃斑區可見多個息肉狀的強熒光點， ICGA中可見在FFA強熒光相應部位有特征性結節狀強熒光。B: PDT聯合抗VEGF治療1個月后黃斑區滲漏的病灶基本消失，但出血區仍呈低熒光。C和D：造影后期，未見明顯熒光滲漏

圖3　患者玻璃體腔注射抗VEGF治療前后的眼底影像圖A:眼底彩照，可見黃斑區出血和水腫，同時伴有網膜下出血；B：抗VEGF玻璃體注射后3 d，患眼玻璃體出血，眼底窺不清

3討論

未經治療的PCV患者可能會因不同程度的視網膜下出血或玻璃體出血而導致視力急劇下降[7-8]。近年來隨著對PCV的深入研究和不斷認識，發現在亞洲人群中其發病率明顯高于歐美人群[9]，所以該疾病逐漸引起人們的重視。隨著 PDT 在眼科臨床工作中的廣泛開展，其已經安全有效地治療了多種黃斑區病變。研究[9]表明，對黃斑區 PCV 的最有效治療方法是 PDT。劉寧樸等[10]對35眼PCV經PDT治療后隨訪1年發現，80%患者視力有一定程度的提高或保持穩定，69%患者出現色素上皮層的脫離(pigment epithelium detachment，PED)，并且有83%患者在治療后息肉病灶完全消失。有學者提出，對于PCV的患者，主張首先抗VEGF治療，若治療無效或反復復發再考慮PDT；若行PDT，一般在抗VEGF的治療后1周進行[11-12]。有鑒于此，本研究選擇對出現脈絡膜新生血管并有出血傾向的PCV患者在PDT治療前1周進行抗VEGF的玻璃體注射。我們認為，視網膜或玻璃體出血是PCV 患眼在PDT或抗新生血管眼內注射治療后較少發生的一種并發癥，此種并發癥的發生可能和初始病灶范圍較大有關。

本研究中，1例患者在PDT聯合抗VEGF治療后1個月內出現視網膜下出血，但經過保守治療后最終的視力恢復到0.3，說明視網膜下出血經治療，出血吸收后，對視力影響不嚴重。但1例患者在抗VEGF玻璃體注射3 d后出現玻璃體出血，觀察1周出血也不能部分吸收，故進行了玻璃體切割術，但術后半年復查時，視力僅恢復到手動。

PDT聯合抗VEGF治療導致視網膜下或玻璃體出血可能的原因如下：首先，PDT治療本身會引起視網膜的炎癥反應和缺血性改變，繼而導致VEGF因子上調，從而使部分血管出現反應性異常擴張，血管通透性增高，最終破裂出血；其次，PDT治療后由于光化學作用使得病變部分異常血管閉塞萎縮，但病變區域或其周圍相應區域脈絡膜血管內血流量會反應性增加，超過某些功能較差血管的血管壁所能承受的壓力，導致出血；此外，PCV病灶本身若較大，可能具有較高的出血傾向。

綜上所述，PDT聯合抗VEGF能使PCV病灶得到部分緩解，有利于患者視力的提高，但這種治療方法有時會引起視網膜下或玻璃體出血，故需引起臨床足夠重視，尤其需在術前要進行仔細檢查，術中細心操作，以降低并發癥的發生率。

參考文獻

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[本文編輯]姬靜芳

Prognosis of fundus hemorrhage after PDT combined anti-VEGF treatment in polypoidal choroidal vasculopathy patients

TANG Zhong-jun1, WANG Tian-yu2, PENG Qing2*

1. Department of Ophthalmology, Xinhua hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092, China 2. Department of ophthalmology, Minhang Hospital, Fudan University, Shanghai 201199, China

[Abstract]Objective： To observe the retinal images and therapic results of fundus hemorrhage after PDT combined anti-VEGF treatment in polypoidal choroidal vasculopathy patients.Methods： Retrospective analysis were used to analyze the clinic history and signs of 5 cases with diagnosed PCV patients which fundus hemorrhage were found after PDT combined anti-VEGF therapy between March 2010 to March 2015. Medical examination such as visual acuity, angiography were also involved during 3-24 monthes. Results： Among 5 partients, 2 patients suffered from subretinal hemorrhage between 1 week to 1 month after combination therapy; 1 patients suffered from vitreous hemorrhage in 1 week after anti-VEGF injection; 2 patients suffered subretinal hemorrhage within 1 month after the second PDT therapy. 4 patients of above was treated successfully by medical treatment and most of the hemorrhage was absorbed and their visual acuity were rescued to 0.2 on average; last patient with huge vitreous hemorrhage was received pars plana vitrectomy surgery for hemorrhage treatment.Conclusions： Hemorrhage risks were possible in combination therapy using PDT and anti-VEGF to PCV patients. The mechanism may associated to changes of hemodynamics after therapy or blood vessel brittleness increases in lesion area, which needs further research to clarify.

[Key Words]polypoidal choroidal vsculopthy; photodynaraic therapy; anti-VEGF; fundus hemorrhage

[中圖分類號]R 773.4

[文獻標志碼]A

[作者簡介]唐中俊,碩士,住院醫師. E-mail: tangzhongjun1988@163.com*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64923400-1308, E-mail: drqingpeng@126.com

[基金項目]國家自然科學基金面上項目(81470029),Supported by Surface Project of National Natural and Science Foundation(81470029)

[收稿日期]2015-09-24[接受日期]2016-03-25