胸腺肽α1聯合SOX方案在進展期胃癌術后輔助化療中的應用

肖立俊， 蘇　暢， 曹奕鷗， 劉紹群， 雷　銘， 茅安煒

上海市閔行區中心醫院胃腸外科，上海　201100

?

·論著·

胸腺肽α1聯合SOX方案在進展期胃癌術后輔助化療中的應用

肖立俊， 蘇暢*， 曹奕鷗， 劉紹群， 雷銘， 茅安煒

上海市閔行區中心醫院胃腸外科，上海201100

[摘要]目的： 評價胸腺肽α1在進展期胃癌術后患者輔助化療中的作用。方法： 選擇2011年1月-2014年6月上海市閔行區中心醫院胃腸外科收治的進展型胃癌術后患者57例，隨機分為試驗組和對照組。試驗組在SOX方案化療的基礎上加用胸腺肽α1，對照組單用SOX方案。治療至少2個周期后評估療效，每周期治療后記錄不良反應。以Kaplan-Meier方法計算疾病無進展生存期及累積生存期。結果： 54例患者的療效可評價。兩組近期客觀緩解率及疾病控制率差異無統計學意義。試驗組惡心、嘔吐及感覺神經病變等不良反應發生率低于對照組(P<0.05)。試驗組中位無進展生存期及中位生存時間長于對照組(P<0.05)。結論： 胸腺肽α1應用于進展期胃癌術后化療可減輕化療所致的不良反應，延長患者生存期。

[關鍵詞]進展期胃癌；化療；胸腺肽α1

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤，進展期胃癌又稱中晚期胃癌，占胃癌總體發病率的60%～70%[1]。化療是進展期胃癌患者術后獲得減癥、控瘤及延長生存期的主要治療方法。然而，惡性腫瘤患者多存在不同程度的免疫缺陷，化療亦會損傷患者的免疫系統。如何減輕化療的負面影響一直是腫瘤臨床診療努力的方向。本研究旨在探討胸腺肽α1對采用SOX方案治療的進展期胃癌術后患者療效的影響。

1資料與方法

1.1一般資料選取2011年1月-2014年6月上海市閔行區中心醫院胃腸外科治療的57例進展型胃癌術后患者，所有患者均經手術(Ⅲb期行D2胃癌標準根治術，Ⅳ期行姑息性切除術)及術后病理組織學檢查確診，隨機分為試驗組和對照組。試驗組30例，其中男性17例，女性13例；年齡42～67歲，中位年齡54歲；中、低分化腺癌25例，印戒細胞癌5例；根據第7版AJCC胃癌TNM分期，Ⅲb期21例，Ⅳ期9例。對照組27例，其中男性16例，女性11例；年齡41～69歲，中位年齡56歲；中、低分化腺癌23例，印戒細胞癌4例；TNM分期Ⅲb期21例，Ⅳ期6例。所有入組患者的美國東部腫瘤協作組體力狀況評分(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)0～2分，預計生存期≥12周。57例患者均有可測量的腫瘤病灶；治療前血常規，肝、腎功能及心電圖正常；患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法對照組：替吉奧膠囊(S-1)為40 mg/m2，每日2次，早、晚餐后口服，第1～14天；奧沙利鉑130 mg/m2(2 h靜脈滴注完畢)，第1天；21 d為1個周期。試驗組在對照組治療的基礎上加用胸腺肽α1(邁普新，成都地奧九泓制藥廠)，術后第1周開始皮下注射胸腺肽α1，每周2次，每次1.6 mg，連續注射6個月。化療至少完成兩個周期以上，化療前30 min常規給予托烷司瓊4 mg靜脈注射，預防惡心、嘔吐，必要時給予保護消化道黏膜、肝臟的藥物。監測血常規，若出現Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制，則應用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)促進骨髓功能恢復。

1.3評價標準以CT影像為基礎，按照實體瘤療效評價標準1.0 (response evaluation criteria in solid tumors 1.0，RECIST 1.0)標準進行判斷，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)，以CR+PR計算客觀緩解率(ORR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。按美國國立癌癥研究所常見毒性事件3.0毒性評價標準對與化療相關的不良反應進行分級，分為0～Ⅳ級。治療至少2個周期后進行療效評價，每周期治療后記錄不良反應。

2結果

2.1近期療效評價54例患者療效可評價。試驗組中1例患者失訪，對照組及試驗組中各1例患者在第1個化療周期結束后因難以耐受不良反應而退出研究。化療周期：試驗組平均為4.5個周期，對照組平均為4.2個周期。近期療效評價結果顯示, 兩組ORR、DCR差異均無統計學意義(表1)。

表1　試驗組與對照組的近期療效比較

2.2安全性評價54例患者的不良反應可評價，化療不良反應主要包括惡心、嘔吐，腹瀉，感覺神經病變，骨髓抑制，手足綜合征，肝功能損害，皮疹等。患者出現的不良反應大多比較輕微，以Ⅰ～Ⅱ級為主，Ⅲ～Ⅳ級少見。對照組惡心、嘔吐及感覺神經病變總體發生率高于試驗組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組腹瀉、骨髓抑制、肝功能損害、皮疹、手足綜合征總體發生率差異無統計學意義，見表2。

表2　試驗組與對照組的不良反應比較

*P<0.05

2.3生存分析54例患者的隨訪時間為7～19個月，平均隨訪時間為10個月。試驗組中位無進展生存期為6.4個月，對照組為5.1個月，試驗組中位無進展生存期長于對照組(P<0.05)；試驗組中位生存時間為14.4個月，對照組為10.8個月，試驗組中位生存時間長于對照組(P<0.05)。具體見圖1。

圖1　試驗組與對照組患者的疾病進展曲線及生存時間比較

3討論

目前，惡性實體腫瘤的治療主要采用以手術為主，結合放、化療的綜合治療。免疫監督功能失衡是機體發生惡性腫瘤的重要原因。抗腫瘤免疫主要是細胞免疫，其中T淋巴細胞在抗腫瘤過程中起關鍵作用。在腫瘤化療的同時應用免疫增強劑，對提高患者的抗腫瘤能力、抑制腫瘤發展有重要意義。胸腺肽α1是由Goldstein等[2]在20世紀70年代末從胸腺素中分離純化出來的1種28個氨基酸組成的小分子生物活性多肽。通過影響不同腫瘤細胞相關抗原的表達、分化以及增強主要組織相容性復合體(MHC)-Ⅰ型表面分子的表達，胸腺肽可促進T淋巴細胞和自然殺傷細胞的成熟與分化，提高腫瘤組織對宿主的免疫原性，增強機體對腫瘤細胞免疫應答能力[3-4]。既往在非小細胞肺癌、結腸直腸癌及黑素瘤等裸鼠模型的研究中，均顯示胸腺肽α1能縮小腫瘤體積、抑制其轉移和發生。賀強等[5]的研究發現，胸腺肽α1對人膽囊癌細胞株(GBC-SD)侵襲能力具有抑制作用，且隨著胸腺肽α1濃度的升高，GBC-SD侵襲能力逐漸下降，這可能與胸腺肽α1降低了膽囊癌細胞MMP-9的蛋白質表達有關。目前，胸腺肽作為非特異性免疫制劑已廣泛應用于惡性腫瘤的免疫治療。王慧敏等[6]報道，肺癌化療加用胸腺肽α1可提高機體免疫力，改善生活質量，延長生存期。程樹群等[7]研究結果顯示，肝癌術后患者同時行肝動脈插管化療栓塞和胸腺肽α1治療，可延遲腫瘤復發及延長存活時間。蔣一玲等[8]的研究表明，α胸腺肽與化療聯用可顯著改善結直腸癌晚期患者的免疫功能,并可延長患者的無病生存時間和總生存期。胸腺肽在胃癌治療中的應用目前尚缺乏大宗、系統性的臨床研究。但已有研究結果顯示，應用胸腺肽后胃癌患者體內Th1/Th2 偏移得到部分糾正，提示胸腺肽應用于胃癌患者亦具有調節和增強機體內細胞免疫系統功能的作用[9]。本研究中，加用胸腺肽的進展期胃癌術后化療患者的中位無進展生存期及中位生存時間明顯長于未使用胸腺肽的進展期胃癌術后化療患者，提示胸腺肽介導的非特異性免疫治療作為進展期胃癌術后化療以外的一種輔助治療模式，療效顯著。

惡心、嘔吐、神經感覺異常是化療常見不良反應,尤以使用鉑類藥物化療時更為顯著[10]。既往研究[11]表明，胸腺肽可降低化療對癌癥患者的神經毒性。本研究結果也顯示，加用胸腺肽的進展期胃癌術后化療患者其神經感覺異常等不良反應發生率明顯少于未加用胸腺肽的進展期胃癌術后化療患者。本研究還發現，加用胸腺肽的試驗組患者惡心、嘔吐等癥狀輕于未加用胸腺肽的對照組患者。應用胸腺肽減輕化療患者惡心、嘔吐癥狀的機制尚不明確，推測可能與胸腺肽提高患者的免疫功能、保護消化道黏膜等有關[12]。

綜上所述，胸腺肽α1應用于進展期胃癌術后化療患者可減輕化療所致的不良反應，延長患者的中位無進展生存期及中位生存時間，值得臨床進一步研究。

參考文獻

[1]徐雪明,陳德連,陳明聰,等. SOX方案與EOF方案一線治療進展期胃癌的臨床對比研究[J].中國癌癥雜志,2012,22(7):533-536.

[2]Goldstein AL, Goldstein AL. From lab to bedside: emerging clinical applications of thymosin alpha 1[J].Expert Opin Biol Ther, 2009, 9(5):593-608.

[3]Garaci E, Pica F, Serafino A, et al. Thymosin α1 and cancer: action on immune effector and tumor target cells [J]. Ann N Y Acad Sci, 2012, 126(1): 26-33.

[4]Xiao L, Yu X, Wang XD, et al. Thymosin α1 application status in the comprehensive treatment of malignant tumors[J]. Med J West China, 2010, 22(3):561-563.

[5]賀強,董戩,趙浩亮.胸腺肽對膽囊癌細胞侵襲能力的抑制作用[J]. 中國醫療前沿,2010,5(22):27-28.

[6]王慧敏,陳玉蓉,廖美琳,等. 胸腺肽α1在非小細胞肺癌治療中的應用[J].中國癌癥雜志,2005,15(3):244-247.

[7]程樹群，吳孟超，陳漢,等.肝癌患者術后肝動脈化療栓塞聯合胸腺肽治療預防復發的隨機對照研究[J].中華腫瘤雜志,2004,26(5):305-307.

[8]蔣一玲,萬宇,方紅明,等. α-胸腺肽對晚期結直腸癌化療患者的免疫功能及生存時間的影響[J].腫瘤學雜志,2009,15 (10):900-902.

[9]朱小鵬.胸腺肽聯合化療對胃癌患者血清Th1和Th2類細胞因子的影響[J].胃腸病學和肝病學雜志,2013,22(2):135-136.

[10]Michel P, Adenis A, Di Fiore F, et al. Induction cisplatin-irinotecan followed by concurrent cisplatin-irinotecan and radiotherapy without surgery in oesophageal cancer: multicenter phase Ⅱ FFCD trial [J]. Br J Cancer, 2006, 95(6):705-709.

[11]安彤同, 劉敘儀, 方健，等．胸腺肽α1治療化療所致神經系統副作用的初步研究[J]．癌癥，2004，23(S1):1428-1430.

[12]Bdlich A．Fhymosln alpha1．SeiClone Pharmaceuticals[J]．Curr Opin Investig Drugs，2002，3(5)：698-707.

[本文編輯]孫晉楓

Application of thymosin α1 combined with SOX regimen in adjuvant chemotherapy for post-operative patients with advanced gastric carcinoma

XIAO Li-jun, SU Chang*, CAO Yi-ou, LIU Shao-qun, LEI Ming, MAO An-wei

Department of Gastrointestinal Surgery, Min Hang District Center Hospital, Shanghai201100, China

[Abstract]Objective： To evaluate the role of thymosin α1 in adjuvant chemotherapy for post-operative patients with advanced gastric carcinoma.Methods： A total of 57 post-operative patients with advanced gastric carcinoma, who were admitted to Min Hang District Center Hospital during January 2011 and June 2014, were enrolled and randomly allocated to testing group or control group. The testing group was given thymosin α1 on the basis of S-1 and oxaliplatin(SOX regimen) while the control group was given only SOX regimen. The clinical efficacy was evaluated after at least two treatment cycles, and treatment-related adverse reactions were observed after each treatment cycle. The progression-free survival time and the cumulative survival time were calculated by Kaplan-Meier analysis.Results： The efficacy for 54 patients was evaluable. There was no significant difference regarding recent overall response rate (ORR) and disease control rate (DCR) between the two groups. The incidence rates of adverse reactions such as nausea, vomiting and sensory neuropathy in the testing group were lower than those in the control group (P<0.05 )．The median progression-free survival time and the median survival time in the testing group were significantly longer than those in the control group (P<0.05).Conclusions： The application of thymosin α1 in post-operative chemotherapy for patients with advanced gastric carcinoma can relieve the side effect of chemotherapy and prolong the survival time.

[Key Words]advanced gastric carcinoma; chemotherapy; thymosin α1

[中圖分類號]R 735.2

[文獻標志碼]A

[作者簡介]肖立俊，副主任醫師. E-mail: xiaolijun1955@126.com*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64923400-5082, E-mail: suchang-jx@126.com

[收稿日期]2016-01-06[接受日期]2016-02-18