還原型谷胱甘肽聯合丹參注射液治療酒精性肝病臨床觀察

王祖君,李小丹

(湖北省恩施土家族苗族自治州民族醫院,湖北 恩施 445000)

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還原型谷胱甘肽聯合丹參注射液治療酒精性肝病臨床觀察

王祖君,李小丹

(湖北省恩施土家族苗族自治州民族醫院,湖北 恩施 445000)

[摘要]目的探討還原型谷胱甘肽聯合丹參注射液治療酒精性肝病(ALD)患者的臨床療效。方法將82例確診為ALD患者隨機分為對照組和治療組，對照組41例采用戒酒、營養支持、甘草酸二銨以及丹參注射液綜合治療，治療組41例在對照組治療的基礎上加用還原型谷胱甘肽治療。2組均治療2個療程。觀察2組臨床癥狀和體征、肝功能指標(ALT、AST、GGT、TBil)、肝纖維化指標(HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C)、細胞因子指標(TGF-β1、IL-6、Leptin、TNF-α)變化，并記錄治療過程中出現的不良反應。結果2組臨床癥狀和體征都得到不同程度的改善，對照組的總有效率為56%，治療組為88%，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療后2組肝功能指標、肝纖維化指標以及細胞因子指標均下降(P均<0.05)，且治療組下降更加明顯(P均<0.05)。在治療過程中2組患者未出現嚴重的不良反應。結論還原型谷胱甘肽聯合丹參注射液治療ALD臨床療效好，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞]酒精性肝病；還原型谷胱甘肽；丹參注射液

酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)是由于長期大量飲酒所致的肝臟疾病。隨著人們生活水平的提高，ALD的發病率呈上升趨勢，僅次于病毒性肝病，是肝病及與肝病相關疾病之一[1]。ALD的臨床分型為輕癥ALD、酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver,AFL)、酒精性肝炎(alcoholic hepatitis,AH)、酒精性肝纖維化(alcoholic hepatic fibrosis,AHF)和酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis,AC)，嚴重危害患者的健康。目前，ALD主要接受戒酒、營養支持和并發癥防治的對癥治療，尚無其他特效治療方案。筆者采用還原型谷胱甘肽聯合丹參注射液治療ALD患者取得較好療效，現報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2010年8月—2013年9月入住我院確診為ALD的患者82例，參考中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的《酒精性肝病診療指南》[2]根據患者的臨床癥狀和體征、飲酒史、實驗室檢查、肝臟B超或CT影像學以及組織病理學全面診斷為ALD。排除標準：年齡低于18歲或高于75歲；嗜肝病毒現癥感染以及藥物、中毒性肝損傷和自身免疫性肝病等；HAV、HBV、HCV、HEV、CMV以及EB病毒感染；對藥物過敏以及精神病、妊娠或哺乳患者。男45例，女37例；年齡23～73(44.3±10.1)歲。臨床分型：輕癥ALD 11例(13%)，AFL 29例(35%)，AH 21例(26%)，AHF 16例(20%)，AC 5例(6%)。患者臨床癥狀和體征無特異性，常見為惡心嘔吐、腹瀉、乏力、納差、腹脹等，部分伴有發熱，少數無明顯癥狀；其中惡心嘔吐43例，腹瀉37例，乏力75例，納差70例，腹脹51例，黃疸35例，肝大49例，脾大6例，肝性腦病4例，凝血酶原時間延長2例，腹水2例，發熱1例，食管靜脈曲張1例，下肢水腫4例。將患者隨機分為2組：對照組41例，男23例，女18例；年齡23～71(42.9±9.6)歲。治療組41例，男22例，女19例；年齡24～73(45.7±10.4)歲。2組性別、年齡、病程、肝功能、實驗室檢查指標等一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組均先進行健康教育，注意休息與合理飲食；要戒酒并給予足量的營養支持，食用易消化、富含優質蛋白質、高熱量、低脂肪的飲食，多補充維生素B、維生素C、維生素K和葉酸等，以改善已存在的繼發性營養不良；并對于肝纖維化、門靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張以及肝性腦病等酒精肝硬化的并發癥給予相應的積極治療。對照組給予甘草酸二銨注射液(江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H10940190)150 mg加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，1次/d；丹參注射液(浙江康恩貝制藥股份有限公司，國藥準字Z33020529)30 mL加入5%葡萄糖溶液250 mL靜脈滴注，1次/d。治療組在對照組治療的基礎上加用還原型谷胱甘肽(重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字h10067129)1.8 g加入5%葡萄糖溶液250 mL靜脈滴注，1次/d。2組均以15 d為1個療程，共治療2個療程。

1.3觀察指標①治療前后患者的臨床癥狀、體征改善情況。②治療前后的肝功能指標：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)；肝纖維化指標：透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原肽(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)；細胞因子：血清轉化生長因子β1(TGF-β1)、白細胞介素-6(IL-6)、瘦素(Leptin)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。③治療前后的肝臟B超和CT檢查。④治療前后血、尿常規，電解質，腎功能，心電圖，并記錄治療過程中的不良反應。肝功能采用貝克曼全自動生化分析儀檢測，肝纖維指標和細胞因子采用放射免疫法測定。

1.4療效判定標準顯效：臨床癥狀消失或明顯改善，肝功能恢復正常；有效：臨床癥狀大部分消失，ALT、AST、GGT、TBil等肝功能指標下降50%以上且低于正常上限值2倍以下；無效：臨床癥狀和體征、肝功能指標無變化或病情惡化。

1.5統計學方法采用SPSS 13.0統計軟件包進行統計分析。計數資料以率表示，比較采用2檢驗;計量資料以±s表示，比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.12組臨床療效比較經過1個月的臨床治療后，2組臨床癥狀和體征都得到不同程度的改善，其中對照組顯效8例，有效15例，無效18例，總有效率為56%；治療組顯效25例，有效11例，無效5例，總有效率為88%。2組臨床療效比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.22組肝功能指標變化比較治療后，2組血清ALT、AST、GGT以及TBil水平均明顯下降(P均<0.05)，而且治療組下降更加明顯(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后肝功能指標比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.32組肝纖維化指標變化比較治療后，2組HA、LN、PC-Ⅲ以及Ⅳ-C水平均明顯下降(P均<0.05)，且治療組下降更加明顯(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后肝纖維化指標比較±s, μg/L)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.42組細胞因子水平比較治療后，2組TGF-β1、IL-6、Leptin以及TNF-α水平均明顯下降(P均<0.05)，且治療組下降更加明顯(P均<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后細胞因子水平比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.5不良反應2組患者在治療過程中，血尿常規、腎功能以及心電圖檢查均無異常，未出現嚴重的不良反應。

3討論

ALD是由于長期大量飲酒所致的慢性肝臟疾病。經口攝入吸收的乙醇約90%在肝內經過乙醇脫氫酶(ADH)以及細胞色素P450微粒體乙醇氧化酶(MEOS)兩大系統代謝，在肝細胞內均產生乙醛，經乙醛脫氫酶作用轉化為乙酸，最終產物為二氧化碳和水。ALD的發病機制[3-4]：①乙醇在肝細胞內的代謝過程中會使還原型輔酶Ⅰ增多，抑制脂肪酸氧化，導致肝細胞內三酰甘油形成增多，引起脂肪肝。②由于代謝產物會損傷肝細胞，導致脂質過氧化，促進活性自由基的形成，并抑制谷胱甘肽的生物合成；同時，由于乙醛和自由基還會使線粒體受到損害，會加重谷胱甘肽耗竭。③由于肝細胞直接損傷同時通過激活Kupffer細胞，會引起細胞因子介導的炎癥，并同時使肝星狀細胞活化，大量增生，合成過多的細胞外基質引起肝纖維化。④由于長期大量飲酒引起消化吸收障礙導致繼發性營養不良，也會導致肝脂肪變性和肝纖維化。肝病流行病學調查顯示，ALD的檢出率為4.34%，其中輕癥ALD為1.21%，AFL為0.94%，AH為1.51%，AC為0.68%[5]。

AFL形成是多種因素協同作用的結果，是由于激活肝星狀細胞導致過多的細胞外基質的異常沉積。TGFβ1可以促進細胞外基質的合成和沉積，同時抑制其生物降解，導致纖維化[6]；IL-6作為肝細胞刺激因子，可直接刺激肝細胞和儲脂細胞增生分泌膠原、合成膠原、層黏蛋白和蛋白多糖，并分泌多種細胞因子，導致纖維化[7]；激活的Kupffer細胞會產生TNF-α，TNF-α能夠誘導成纖維細胞、平滑肌細胞以及血管內皮細胞產生多種細胞因子，與炎癥反應、脂質代謝關系密切[8]，是引起ALD的重要細胞因子，參與其發生與發展[9]；Leptin可以通過p38與JNK途徑大量分泌TNF-α[10]，而TNF-α也可以通過調節其受體促使Leptin分泌[11]，兩者協同作用加重酒精性肝損傷。

ALD的病因主要與飲酒量、飲酒方式、性別、遺傳因素、營養不良、肝炎病毒感染等有關。關于飲酒致病量目前尚有爭議，一般為飲酒史超過5年，男性飲用乙醇量≥40 g/d、女性飲用乙醇量≥20 g/d或2周內有大量飲酒史，乙醇量>80 g/d，同時需要考慮性別、遺傳因素的影響[12]。由于女性對乙醇的敏感性大于男性，而且女性胃腸道乙醇脫氫酶活性低于男性，乙醇的代謝速率慢，血液中乙醇濃度偏高，即使飲酒量較小也能誘導產生ALD；另外，女性體內的雌激素可加劇急性肝損傷，增強Kupffer細胞對內毒素的敏感性及提高肝臟脂多糖蛋白復合物的合成，引發炎癥反應和細胞損傷[13]。由于遺傳因素的影響，個體對乙醇的敏感程度存在個體差異，可能與ALDh1、ADH、CYP450 2E1以及TNF-α等細胞因子的多態性有關[14]。長期大量飲酒可導致蛋白質、多不飽和脂肪酸、維生素等的缺乏[15]，營養不良與肝病嚴重程度呈正相關，與乙醇對肝損傷可能起協同作用。由于病毒性肝炎患者對乙醇更加敏感，同時飲酒會促進肝炎病毒在體內復制，二者相互促進，加速對肝臟的損害。研究表明，HBV、HCV感染與乙醇所致的肝毒性呈協同作用，HCV的作用可能更突出[16]。病毒性肝炎的患者飲酒容易發展為ALD。

目前，對ALD的治療綜合方案為戒酒、營養支持、藥物治療并積極處理肝硬化及防治并發癥。由于ALD患者肝損傷以及體內肝細胞線粒體中谷胱甘肽濃度減少，可以通過補充外源性還原型谷胱甘肽減輕ALD由氧化應激導致肝細胞內ATP和谷胱甘肽耗竭而所引起的肝細胞損害。還原型谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，主要通過化學分子中的巰基(-SH)和γ-谷氨酰胺鍵發揮生理功能并參與體內代謝。自由基對肝臟的損害是重要的病理基礎，由于其具有活潑的化學活性，能與體內多種化學物質發生反應，可導致肝細胞蛋白質變性、酶失活、核酸突變、細胞膜磷脂雙鍵破壞，并能產生其他自由基，引起連鎖反應。還原型谷胱甘肽在過氧化物酶的作用下，通過-SH與體內的超氧基團、氧自由基以及其他自由基結合而使這些化學物質滅活，并轉化成容易代謝的酸性物質，加速自由基的排泄，從而抑制過氧化物的產生和TG堆積，防止乙醛所致的肝細胞變性、壞死以及肝纖維化等損害作用的發生[17-19]。還原型谷胱甘肽具有清除自由基、抗氧化、抗炎、保護細胞膜，能明顯改善肝功能，起到降酶、保肝作用，減輕肝組織損傷，促進肝組織修復功能。丹參含有丹參酚、丹參素、丹參酮等多種活性成分，抗氧化活性強，可抑制ALT、AST以及IL-8升高，可降低肝細胞內脂質過氧化自由基幅值，還能夠抑制單核、巨噬細胞產生炎性遞質，從而抑制肝臟的炎癥反應，減輕肝細胞變性壞死，促進肝細胞再生，還可以改善和加強肝臟的微循環，減輕瘀血性缺血狀態以及肝臟缺血再灌注損傷中肝細胞受損傷程度，增強脂質的代謝和排泄，具有良好的保護肝細胞、促進肝細胞再生的作用[3，20-21]。

本研究結果顯示，治療后治療組的總有效率，明顯高于對照組，治療組的ALT、AST、GGT、TBil等肝功能指標得到明顯改善，且肝功能改善效果明顯優于對照組，說明還原型谷胱甘肽在降酶、改善肝功能等方面療效顯著；另外，治療組患者中的血清HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C肝纖維化指標和TGF-β1、IL-6、Leptin、TNF-α細胞因子指標較治療前明顯下降，而且下降程度明顯優于對照組。以上結果表明，還原型谷胱甘肽聯合丹參注射液不僅能夠緩解臨床癥狀，還能夠改善肝功能，抗肝纖維化，并能降低細胞因子，具有良好的治療作用。

總之，對于ALD患者，首先要評估飲酒量、肝損傷表現以及是否合并其他肝病和病情嚴重程度判斷，盡早確診并及時治療。還原型谷胱甘肽聯合丹參注射液治療ALD，治療后患者的癥狀、體征、肝功能、肝纖維化指標和細胞因子指標較治療前有明顯改善，而且臨床療效明顯優于對照組，說明還原型谷胱甘肽和丹參注射液能夠發揮協同作用，有助于改善癥狀，加快ALD的恢復。

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[收稿日期]2015-08-05

[中圖分類號]R575

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)12-1304-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.018

[通信作者]李小丹，E-mail：1515206627@qq.com