國產(chǎn)恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化患者的療效及經(jīng)濟學價值研究

康海燕，王　艷，耿惠杰，賈彥生，李　健，王曉靜，葉立紅，趙子龍

(河北省石家莊市第五醫(yī)院，河北 石家莊 050021)

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國產(chǎn)恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化患者的療效及經(jīng)濟學價值研究

康海燕，王艷，耿惠杰，賈彥生，李健，王曉靜，葉立紅，趙子龍

(河北省石家莊市第五醫(yī)院，河北 石家莊 050021)

[摘要]目的觀察國產(chǎn)恩替卡韋與進口恩替卡韋對代償期乙肝肝硬化患者血清甲胎蛋白(AFP)、堿性成纖維細胞生長因子(BFGF)、轉化生長因子β1(TGF-β1)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)定量的影響，并進行成本評價。方法將110例代償期慢性乙型肝炎肝硬化患者隨機分成2組，治療組給予國產(chǎn)恩替卡韋口服，對照組給予進口恩替卡韋口服，觀察治療12，24，48周時HBsAg定量、AFP、BFGF及TGF-β1變化情況。結果2組治療12，24，48周時HBsAg定量、AFP、BFGF及TGF-β1水平逐漸下降(P均<0.05)；2組間各指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論國產(chǎn)及進口恩替卡韋在代償期乙型肝炎肝硬化患者治療中，抗病毒、抗纖維化療效確切，無明顯不良反應，且兩者療效相當，國產(chǎn)恩替卡韋價格優(yōu)于進口恩替卡韋，具有更高的經(jīng)濟學價值。

[關鍵詞]乙型肝炎肝硬化；恩替卡韋；乙型肝炎表面抗原定量；甲胎蛋白；堿性成纖維細胞生長因子；轉化生長因子β1

乙肝病毒為我國慢性肝炎最主要的致病因素，慢性乙型肝炎反復發(fā)作，部分患者可進展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝衰竭、肝癌等嚴重后果。乙肝肝硬化失代償期會出現(xiàn)肝性腦病、腹水、消化道出血、肝腎綜合征等多種并發(fā)癥，嚴重威脅人類健康，5年生存率僅14%[1]，因此，為延緩慢性乙型肝炎病情進展，預防出現(xiàn)失代償期肝硬化、肝癌等情況，必須對慢乙肝患者進行抗病毒、抗纖維化治療。乙型肝炎肝硬化患者抗病毒藥物主要為核苷類似物，包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋等藥物，其主要是通過抑制乙肝病毒逆轉錄酶的活性來發(fā)揮作用。恩替卡韋在核苷類似物中具有高效、低耐藥等特點，能有效地抑制HBV-DNA聚合酶，迅速并長期抑制HBV-DNA復制，發(fā)揮重要的抗病毒、抗纖維化作用，減少代償期肝硬化患者向失代償期及肝癌發(fā)展。其作用機制主要通過代替三磷酸脫氧尿苷嘌呤核苷，結合于乙肝病毒逆轉錄酶的活性點位，來有效抑制乙型肝炎病毒的復制[2]。本研究探討了國產(chǎn)恩替卡韋及進口恩替卡韋在乙型肝炎肝硬化代償期治療中抗病毒、抗纖維化療效及經(jīng)濟學價值，現(xiàn)將結果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取2013年6月—2015年2月石家莊市第五醫(yī)院收治代償期慢性乙型肝炎肝硬化患者110例，診斷標準參考《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，排除失代償期肝硬化及肝癌患者，排除酒精性、藥物性、自身免疫等因素引起的代償期肝硬化，均為初治患者，之前未進行任何抗病毒治療。所有患者均簽署知情同意書。以隨機數(shù)字表法分成2組：治療組55例，男30例，女25例，年齡(49.5±12.8) 歲，體質(zhì)量(65.32±10.76)kg；對照組55例，男27例，女28例，年齡(48.2±11.6)歲，體質(zhì)量(66.34±10.83)kg。2組性別、年齡、體質(zhì)量比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法治療組給予國產(chǎn)恩替卡韋(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司)0.5 mg口服，每天1次；對照組給予進口恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5 mg口服，每天1次。所有患者治療至48周后評估治療效果。

1.3檢測指標治療前均行血尿便常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶、自身抗體、甲胎蛋白(AFP)、堿性成纖維細胞生長因子(BFGF)、轉化生長因子(TGF-β1)、HBV DNA、HBsAg定量等檢測。治療至第12周、24周、48周再次檢測肝腎功能、心肌酶、AFP、BFGF、TGF-β1、HBV-DNA、HBsAg定量等。

1.4主要試劑肝功能、腎功能、心肌酶由日本Olympus2700全自動生化分析儀檢測。HBsAg定量檢測試劑盒由美國羅氏公司提供，并采用Elescys Ⅱ檢測系統(tǒng)檢測。血清HBV DNA定量檢測試劑盒由中山大學達安基因公司提供，采用實時熒光定量PCR法檢測，下限為1.0×103copies/mL。血清BFGF及TGF-β1試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供，采用ELISA法檢測。AFP試劑盒由北京源德生物工程有限公司提供，采用化學發(fā)光法檢測。

2結果

2.12組治療前后不同時間血清HBsAg定量比較2組血清HBsAg定量均隨治療時間的延長而逐漸降低，各治療節(jié)點間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組治療前及治療后不同時間血清HBsAg定量比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.22組治療前后不同時間血清AFP水平比較2組血清AFP水平隨治療時間延長逐漸降低，各治療節(jié)點間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組治療前后不同時間血清AFP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1　2組治療前后不同時間血清HBsAg定量比較

2.32組治療前后不同時間血清BFGF水平比較2組血清BFGF水平隨治療時間延長逐漸降低，各治療節(jié)點間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組治療前后不同時間血清BFGF水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表2　2組治療前后不同時間血清AFP水平比較

2.42組治療前后不同時間血清TGF-β1水平比較2組血清TGF-β1水平隨治療時間延長逐漸降低，各治療節(jié)點間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組治療前及治療后不同時間血清TGF-β1水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表3　2組治療前后不同時間血清BFGF水平比較

2.5治療費用在價格方面，國產(chǎn)恩替卡韋48周的費用為8 112元，進口恩替卡韋48周的費用為12 000元。

2.6不良反應2組在治療過程中有5例出現(xiàn)腹脹，均給予休息及藥物對癥治療后好轉，未發(fā)生嚴重不良反應。

3討論

我國慢性乙型肝炎患者約有3 000萬人，病情反復，易發(fā)展成肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌、肝衰竭等嚴重情況，危及生命。肝纖維化是各種原因所引起的慢性肝病共同的病理性特征，其發(fā)生機制是指肝細胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時，肝星狀細胞(HSC)激活轉化為肌成纖維細胞，導致肝臟中膠原蛋白等細胞外基質(zhì)(ECM)的增生與降解失去平衡，致使ECM在肝臟內(nèi)過度沉積而引起的纖維增生性疾病[4]。肝纖維化持續(xù)發(fā)展最終可導致肝硬化，肝硬化是肝纖維化基礎上的彌漫性肝損害，肝病理組織學有肝小葉結構破壞和假小葉形成，病情進展，可能出現(xiàn)腹水、消化道出血、肝性腦病、肝衰竭等終末期肝病的并發(fā)癥，嚴重威脅患者生命健康[5]。

表4　2組治療前后不同時間血清TGF-β1水平比較

HBsAg是乙型肝炎病毒(HBV)的外膜蛋白，是慢性乙肝感染的經(jīng)典標志物，血清中出現(xiàn)HBsAg且常伴有HBV存在，并有研究表明血清HBsAg效價與cccDNA和肝內(nèi)HBV-DNA水平顯著相關，可反映肝內(nèi)病毒 cccDNA 水平，因此可作為HBV感染的標志[6-7]。AFP是一種糖蛋白，主要來源于卵黃囊與胚胎肝，在成人體內(nèi)含量極低，在妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤及肝細胞性肝癌中的含量明顯升高，在慢性活動型肝炎、肝硬化及其他腸胃管腫瘤等患者中亦可出現(xiàn)不同程度的升高。慢性肝炎患者可隨病情好轉AFP含量下降或正常，肝硬化可呈下降或持續(xù)低水平，肝癌則逐漸上升。AFP自20世紀70年代開始，就作為一項特異性腫瘤標志物用于肝癌的診斷，并在預測肝癌發(fā)生、復發(fā)、轉移中發(fā)揮了重要作用。它通過AFP受體作用于細胞，促進細胞從G期進入S期，從而大大地增加了DNA的合成，同時還能抑制細胞凋亡，對腫瘤細胞的增殖起著積極作用。BFGF主要由肝竇內(nèi)皮細胞、血管內(nèi)皮和肝細胞等分泌，BFGF通過促進ECM的產(chǎn)生進而促進肝纖維化的形成。TGF-β1在肝纖維化早期主要由HSC等合成產(chǎn)生，到肝纖維化晚期時，肝細胞亦成為合成TGF-β1的來源，HSC的激活是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，而TGF-β1可使HSC活化、增殖，同時促進ECM大量合成，從而推動肝纖維化不斷進展。

恩替卡韋是脫氧鳥嘌呤的類似物，具有強效、快速抑制病毒復制以及耐藥率低的特點，經(jīng)其治療的患者獲得了最長的期望壽命，目前多個指南均推薦其為一線用藥[8-9]，其能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，進而與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，通過抑制HBV多聚酶的啟動、前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成及HBV DNA正鏈的合成三個環(huán)節(jié)來發(fā)揮阻斷HBV復制的作用，恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γ DNA多聚酶抑制作用較弱。本研究結果顯示，2組治療12，24，48周時HBsAg定量、AFP、BFGF及TGF-β1水平逐漸下降，而2組間各指標比較差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，恩替卡韋在代償期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒、抗纖維化治療中，療效確定，可有效抑制患者病毒復制，減少肝細胞損傷及肝細胞炎癥的發(fā)生，抑制肝臟纖維組織增生，遏制肝硬化的進展，同時降低血清AFP含量，使肝硬化患者病情緩解，減少發(fā)生肝細胞癌的概率。國產(chǎn)恩替卡韋在目前我國國民經(jīng)濟水平偏低的情況下，具有價格低廉、療效確切的優(yōu)勢，能節(jié)約治療成本，具有更高的經(jīng)濟學價值。但此研究樣本量偏小，治療時間尚短，需進一步增加樣本量、延長治療觀察時間，進而探討國產(chǎn)和進口恩替卡韋長期的抗病毒、抗纖維化療效分析，以指導臨床的個體化治療。

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[收稿日期]2015-11-30

[中圖分類號]R657.31

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)12-1333-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.029

[通信作者]王艷，E-mail：1045139555@qq.com