“一鍋法”合成四氫唑啉的工藝方法研究

曹洪　劉玉海　楊潤苗　馬卉

摘要：采用1-氰基四氫萘與乙二胺單對甲苯磺酸鹽為原料，采用“一鍋法”合成了四氫唑啉。整個反應條件溫和，操作方便，總收率高達80.3%。采用紅外光譜，核磁氫譜，質譜，高效液相色譜等技術對目標產物進行了結構分析和含量分析。結果表明該方法是四氫唑啉的一種簡便的適合于工業化生產的合成方法。

關鍵詞：精細化工品；四氫唑啉；質譜

中圖分類號：TQ460.4 文獻標識碼：A 文章編號：2095-7394（2016）02-0041-04

四氫唑啉（Tetryzoline）是一種重要的醫藥原料，用做擬交感神經作用藥、血管收縮藥及解除鼻充血藥。其合成均以茚滿羧酸和乙二胺在有機溶劑和催化劑的條件下，先進行縮合，然后進行環合反應得到。最后也可通入鹽酸成鹽來制備鹽酸四氫唑啉。鹽酸四氫唑啉是美國藥典（USP24）版中收載血管收縮藥，是一咪唑啉類衍生物，屬局部應用的腎上腺素能類藥物，現已在美國、法國、日本、意大利等國上市。但是這種合成技術反應條件苛刻，步驟煩瑣，而且生產成本比較高，產率低等。難以實現大規模工業化生產。國內目前該產品主要依賴進口，也未見相關合成方法改進研究。因此，開發一種新的工藝來合成四氫唑啉是非常有意義的研究工作。

本項目的目的在于提出一種工藝簡單，產率高，易于規模化生產的高純度的四氫唑啉的合成方法。以1-氰基四氫萘與乙二胺單對甲苯磺酸鹽為原料，控制溫度，通過溫度來控制反應程度，反應一段時間后，進行后處理，合成了四氫唑啉。本方法工藝簡單，避免了中間產物的分離提純，通過溫度和時間的控制來控制反應程度。整個工藝采用“一鍋法”，易于形成規模化生產，具有廣泛的應用前景。

1 實驗部分

1.1 原料

1-氰基四氫萘，上海齊奧化工科技有限公司；對甲苯磺酸，乙二胺，乙醇，乙醚上海國藥集團。其余試劑為分析純。

1.2 乙二胺單對甲苯磺酸鹽的制備

將24.5g對甲苯磺酸和38g乙醇加入反應瓶中，攪拌直到全部溶解，反應瓶接回流冷凝管。滴液漏斗緩慢加入乙二胺10g，隨著乙二胺的加入，固體溶解。乙二胺加畢后，升溫70度反應，然后減壓濃縮至大量固體出現。加入20 g異丙醇，加熱回流攪拌，固體完全溶解，將溶液緩慢冷卻到0度，冷卻結晶得到大量晶體。過濾，真空干燥，得到28g產物。

1.3 四氫唑啉（Tetryzoline）的制備

在反應瓶中加入乙二胺單對甲苯磺酸鹽和1-氰基四氫萘，反應瓶接回流冷凝管。加熱到200℃，攪拌，保溫2小時。然后冷卻到50℃左右，有固體生成，加入5%的鹽酸，調體系pH為1左右，震蕩，使固體完全溶解，降溫到室溫20℃左右，用2×30ml乙醚萃取中性物質，除去有機層。然后將水層冷卻到5℃左右，緩漫加入20%NaOH溶液，調溶液pH為12左右，有大量固體生成，過濾，濾餅用冷水洗滌，然后收集濾餅，干燥，得目標產物。（如圖1所示）

1.4 化合物的結構表征

核磁氫譜（H NMR）：Bruker AV 400（BRUK-ER，德國）；質譜（MS）：Thermo Scientific Q Exac-tive FTMS（Thermo Scientific，美國）；紅外光譜（FTIR）：Thermo Scientific Nicolet iS10（Nicolet，美國）；液相色譜儀：Agilent 1260 Infinity（Agilent，美國）；熔點儀：x-5顯微熔點測定儀，（鞏義予華，中國）。

2 結果與討論

2.1 紅外分析

將樣品磨粉后進行KBr壓片，置入樣品池進行測定，攝譜范圍為4000-400 cm^-1波數，測定樣品透光率得紅外曲線如圖2所示。經吸收曲線可以得出，1 494 cm^-1附近的峰為C=C的伸縮振動（即苯環的骨架振動），在976 cm^-1出現的尖而強的峰為苯環一取代的特征M（CH）振動；744 cm^-1尖而強的峰為苯環上有4個相鄰氫的特征吸收峰；由圖2還可知，1 133cm^-1對應的為CH-N的伸縮振動，1 618cm^-1對應的為C=N的伸縮振動。在2 500-3 100cm^-1處的一系列吸收峰，可視為是不飽和C-H鍵的伸縮振動峰。

2.2 核磁分析

由四氫唑啉的核磁圖譜（圖3）可以看出，8=1.7-2.1（b，c）處的峰對應分子上的亞甲基（-CH₂-）的氫，δ=7.1-7.2 （a）處的峰對應苯環上的氫。δ=3.5和δ=3.6為四氫唑啉上與N相鄰的-CH₂-峰。其他具體峰的歸屬見圖3。可以從I（a）：I（b）：I（c）：I（d）：I（e）：I（f）：I（g）=4：2：2：2：1：2：2的積分值計算得出目標產物的結構符合四氫唑啉的化合物結構。說明已經合成四氫唑啉的化合物。

2.3 質譜分析

四氫唑啉的分子式為Ct3H16Nz，理論分子量為202.28。由四氫唑啉的質譜圖譜（圖4）可以看出，與之對應的質譜離子峰及相應強度數據歸屬為：[M-H]^-=201.13（16.4）；[M-2H]^-=200.13（99.36%）；[M-3H]^-=199.12（77.41%）；[M-CH₃]⁺=185.11（100%）；[M-C₂H₅]⁺=171.09（37.47%）。說明四氫唑啉目標產物已經合成成功。

2.4 含量及熔點測定

四氫唑啉的液相色譜分析方法已經有較多的文獻，我們參考文獻的方法進行了測定，結果顯示四氫唑啉的含量為99.23%，高于工業品98%的純度要求，因此完全符合商業品的要求，進一步表明該合成工藝能夠滿足產品的要求。采用顯微熔點儀進行了熔點的測定，M_d（melting point）為118℃-120℃，與標準品的熔點范圍一致，說明其四氫唑啉目標產物。

3 結論

本工藝是一種四氫唑啉（或者四氫唑啉鹽酸鹽）的合成方法，現有合成技術反應條件苛刻，步驟煩瑣，難以實現大規模工業化生產。而本工藝采用1-氰基四氫萘與乙二胺單對甲苯磺酸鹽為原料，采用“一鍋法”合成了四氫唑啉。整個反應條件溫和，操作方便，總收率高達80.3%。采用核磁共振，紅外光譜，質譜，液相等綜合分析手段對目標產物進行了結構分析，確定了目標產物的結構。其含量高于商業品98%的含量。因此，該工藝是合成四氫唑啉的一種簡便的適合于工業化生產的合成方法。

責任編輯 祁秀春