摭談“MERS—CoV”

王元軍

1 MERS—CoV的發現

2015年5月29日，在我國廣東省確診了首例“MERS”患者，從而引起了人們對MERS—CoV的高度關注。MERS—CoV是2012年才發現的一種新型冠狀病毒，最早出現在中東。2013年5月，世界衛生組織將這種新型冠狀病毒稱為中東呼吸綜合征冠狀病毒，將其導致的感染性疾病命名為“中東呼吸綜合征（MERS）”。目前，此病毒感染產生的中東呼吸綜合征已引起全球各國的高度關注。

2 MERS—CoV的形態和結構

MERS-CoV屬于網巢病毒目冠狀病毒科的冠狀病毒屬。病毒粒子呈球形，直徑為120～160 nm，結構與SARS-CoV相似（圖1）。2012年國際病毒學分類委員會將冠狀病毒科分為α、β、γ和δ共4大類， 其中β屬冠狀病毒又可分為A、B、C、D 4個譜系。目前共發現6種可致人類疾病的冠狀病毒，其中MERS-CoV為第6種，并且是第一種致人類疾病的β冠狀病毒屬C系的冠狀病毒，致死率很高。

MERS-CoV是一種單股正鏈RNA病毒。該病毒全長含30 119個核苷酸，包含至少10個以上的開放讀碼框，可以編碼4個結構蛋白，即糖棘突蛋白（S）、基質蛋白（M）、包膜蛋白（E）和核衣殼蛋白（N）。MERS-CoV的S蛋白包括N端結構域（NTD）、S1、S2及跨膜區（TM）等4個區域，S1主要負責受體DPP4的識別，S2則起錨定的作用。

3 MERS—CoV的增殖

MERS-CoV主要在人肺上皮細胞內進行復制，其增殖過程與其他病毒類似，主要包括吸附、侵入、增殖、裝配和釋放。目前認為，MERS-CoV感染宿主細胞是通過糖棘突蛋白與相應的受體（DPP4）結合進入宿主細胞，包膜蛋白是關鍵，病毒吸附在細胞膜上，細胞膜內陷，將病毒包裹形成小囊泡，向內移動，通過內吞作用進入細胞。冠狀病毒成熟粒子中，并不存在RNA病毒復制所需的RNA聚合酶，它進入宿主細胞后，直接以病毒基因組RNA為翻譯模板，表達出病毒RNA聚合酶，再利用這個酶完成負鏈亞基因組RNA的轉錄合成、各種結構蛋白mRNA的合成以及病毒基因組RNA的復制（圖2、圖3）。結構蛋白和基因組RNA復制完成后，將在宿主細胞內質網處裝配生成新的冠狀病毒顆粒，并通過高爾基體分泌至細胞外，完成其生命周期。

4 MERS—CoV的傳播

自MERS-CoV被人類發現后，與其相近的冠狀病毒序列已陸續在非洲、亞洲、歐洲、美洲的蝙蝠身上檢測到。Memish ZA等在埃及墓蝠的糞便中分離出的病毒RNA樣本與從沙特首例中東呼吸綜合征患者身上提取到的病毒RNA比對顯示核苷酸100%同源，從而推測蝙蝠可能是MERS-CoV的動物源頭。但人與蝙蝠很少直接接觸，故蝙蝠不太可能直接將病毒傳染給人，可能還須借助其他中間宿主。研究人員在阿曼、阿聯酋、卡塔爾、埃及及沙特阿拉伯等地的單峰駱駝中均檢測到MERS-CoV中和抗體，相當高比例的單峰駱駝具有MERS-CoV中和抗體證實了單峰駱駝最有可能是MERS-CoV的中間宿主。

目前在相關的暴發疫情中，MERS呈現出由“動物—人”和“有限人—人”傳播兩種傳播方式。其中“動物—人”傳播模式在MERS疫情中具有重要的流行病學意義，因為MERS-CoV人群的傳入通常是通過該途徑實現。但在眾多散發病例中，許多病例并無明確的類似病例暴露史，提示更多的通過環境或動物源性而獲得感染。最近在韓國、沙特、英國、法國、突尼斯、意大利和阿聯酋等國的相關報道中也都出現了“有限人—人”的傳播方式。

5 MERS—CoV病例癥狀及治療

MERS—CoV的致病機理與SARS-CoV很相似，多數MERS-CoV病例的潛伏期在7～14 d之間，病例現象可表現為由無癥狀至重癥肺炎伴ARDS（肺容量小，并無心臟擴大癥）、感染性休克及多器官衰竭最終導致死亡。對于免疫功能低下的患者，癥狀可能更加嚴重；而對于身體健康的個體，癥狀會比較溫和。通常初期癥狀為發熱、咳嗽、寒顫、咽喉痛、肌痛和關節痛， 隨后呼吸困難，并迅速發展至肺炎，往往需要呼吸機等支持。幾乎所有有癥狀的患者都表現出呼吸道癥狀，至少1/3的患者有胃腸道癥狀如嘔吐和腹瀉，近一半的患者（44.1%）發展為肺炎，12.4%的患者發展為ARDS。

目前尚未發現在體內能夠特異抵抗冠狀病毒的有效藥物。針對MERS使用的抗菌藥物包括抗病毒藥物對嚴重的進行性疾病無明顯改善作用。研究發現，對MERS-CoV感染的恒河猴使用利巴韋林和IFNα-2b進行治療時，可減少冠狀病毒復制并減輕宿主的免疫反應。相對于突如其來的冠狀病毒，常規藥物的研發過程相當漫長，當一種新的化合物通過所有必需的臨床試驗，疾病可能暴發已經結束。

6 MERS—CoV的疫苗研究

隨著實驗室確診人數的不斷增多以及群體病例的暴發，研發相關疫苗成為預防該病的非常重要的措施。先前曾通過多種方法研發SARS-CoV疫苗。基于全病毒、滅活SARS-CoV、S蛋白亞單位、重組病毒表達ARS-CoV蛋白、DNA質粒表達SARS-CoV蛋白或病毒樣顆粒等一系列疫苗均已完成體內或體外試驗，但目前尚無食品藥物管理局批準的針對高致病性冠狀病毒的疫苗或治療藥物。現已有研究利用改造的牛痘病毒表達MERS-CoV S蛋白，利用S蛋白制備的亞單位疫苗在小鼠體內可誘導產生MERS-CoV中和抗體。關于MERS—CoV的疫苗研究有望得到解決。

7 MERS—CoV的預防

從傳染病的預防來看，首先醫療機構要加強控制，要持續開展急性重癥呼吸道感染（SARI）病例監測，密切關注異常疾病的發生。尤其是醫務人員保持警覺，對從中東旅行歸國人員中如果出現SARI癥狀者開展MERS-CoV檢測。其次，醫護人員在與疑似或在醫院進行治療的MERS患者接觸時，應有恰當的個人保護裝備和對接觸及空氣傳播的預防措施，例如戴口罩，使接觸最小化。再者，對于易感人群，目前尚無疫苗預防或治療冠狀病毒感染的直接方法，為了減少罹患該病的風險，個人應養成良好的呼吸道衛生習慣，包括勤洗手，避免手部接觸眼睛、口和鼻以及避免接觸類似患者。同時，要利用相關媒體，積極加強對MERS—CoV的社會性正確宣傳與引導，提倡健康的社會生活方式等。

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