TACE聯合微波消融治療原發性肝癌的效果分析*

鄧興　胡鴻　游箭　廖運國　文曉霞　趙曉偉

(川北醫學院第二臨床醫學院·南充市中心醫院影像科/介入放射科，四川 南充 637000)

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·論著·

TACE聯合微波消融治療原發性肝癌的效果分析*

鄧興胡鴻游箭廖運國文曉霞趙曉偉

(川北醫學院第二臨床醫學院·南充市中心醫院影像科/介入放射科，四川 南充 637000)

【摘要】目的探討經導管動脈化療栓塞術(TACE)聯合微波消融(PMCT)治療原發性肝癌的臨床價值。方法根據治療方法的不同將2012年7月～2015年7月隨訪資料完整的75例中晚期肝癌患者分為觀察組33例及對照組42例，對照組患者單純采用TACE治療，觀察組則采用TACE聯合微波消融治療，觀察手術前后兩組血清甲胎蛋白(AFP) 水平的變化，影像學檢查(B超、CT、MRI)測量肝癌病灶直徑等指標，隨訪1、3、6、12、24月和36月存活率。結果與對照組相比，觀察組療效明顯提升、不良反應發生率顯著下降、生存期延長，無出血、腫瘤破裂及肝功能衰竭等嚴重并發癥發生。結論TACE 聯合微波消融治療原發性肝癌安全有效，并發癥少，符合腫瘤微創、綜合治療理念，是中晚期肝癌患者較理想臨床治療方法。

【關鍵詞】原發性肝癌；經導管動脈化療栓塞術；微波消融

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，具有生長快、轉移早等特點，近年來肝癌的發病率和死亡率逐年增高。綜合介入治療現已成為不能手術肝癌患者的重要治療手段，與單一介入療法相比較，可明顯改善肝癌患者的預后，延長患者的生存期[1，2]。其中經導管動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是治療不能手術切除肝癌的首選方法,但存在遠期生存率低等問題[3]。結合局部肝癌治療技術如無水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、微波消融 (percutaneous micro-wave coagulation therapy，PMCT)、冷凍消融(cryoablation，CA)和高強度聚焦超聲(high intensity-focus ultrasound，HIFU)等因其具有創傷小、恢復快、療效顯著等優勢在臨床已得到廣泛應用[4-7]，回訪資料顯示利用TACE聯合PMCT治療原發性肝癌臨床療效較好。

1材料與方法

1.1臨床資料收集自2012年7月～2015年7月期間，在我院住院并經臨床、實驗室檢查、影像學和/或病理檢查確診為原發性肝癌并接受TACE/聯合微波消融治療的75例患者，隨機分為觀察組33例和對照組42例，患者術前甲胎蛋白不同程度升高，>2000ug/L 10例，1000-2000ug/L 7例，200-1000ug/L6例，另外6例患者中部分術前腫瘤標記物CA19-9明顯升高，6例患者術前各項腫瘤標記物未見明顯升高。診斷標準參照2011年9月“第十三屆全國肝癌學術會議”肝癌診斷相關標準。病例入選標準：①經臨床、影像(B超、CT、MRI)活/或病理明確診斷為原發性肝癌。②肝癌巴塞羅那分期(BCLC)為A、B或C期。③肝功能為Child-Pugh A或B級。④已失去外科手術切除指征或因患者年齡較大手術風險較高或者患者不愿意行外科手術治療。

1.2方法

1.2.1主要治療設備及材料德國西門子公司全數字化通用型平板血管造影系統(8軸落地式全方位機器人-Artis Zeego)；GE公司ADVANTX LCV+數字減影血管造影機；西門子SOMATOM Spirit 雙層螺旋CT；德國西門子公司超高端多層螺旋CT(雙源CT)；南京億高公司ECO-100型水冷型微波治療儀；單極微波天線(18G)；常規介入器械、栓塞劑及化療藥。

1.2.2治療方法每例患者在獲得確診后，術前評估無手術禁忌證，并由患者/及家屬簽署手術知情同意書。①對照組采用TACE治療使用Seldinger穿刺技術，將5-F導管沿股動脈送入腹腔干/腸系膜上動脈造影，明確腫瘤供血動脈后，選擇性或超選擇進入腫瘤供血動脈，緩慢注射化療藥物5-氟尿嘧啶 (5-FU)600mg，順鉑(DDP)40～80mg，絲裂霉素C(MMC)10～20mg/表柔比星20～40mg和碘化油乳劑(表柔比星20mg與碘化油10～30ml混勻，視病灶大小5～30ml)對腫瘤血管進行栓塞，根據情況加用明膠海綿顆粒強化栓塞。②觀察組采用TACE聯合PMCT治療TACE術后1-2W復查CT，了解病灶區域碘化油沉積、病灶數量并決定下一步微波治療時間及穿刺路徑。根據初診及復查CT片初步判斷腫瘤消融數量及穿刺路徑。術前半小時給予杜冷丁80mg、地西泮5mg肌肉注射。患者取仰臥位或側臥位，吸氧并行心電監測生命體征，在體表貼定位標記線后行CT掃描確定穿刺點及穿刺路徑。使用微波消融針緩慢進針， 重復CT掃描將微波消融針頭刺入預設靶點，根據腫瘤大小設定微波消融參數(預設功率55～70W，時間6～12min)。可酌情行多點多次治療，使消融范圍在腫瘤邊緣外約 0.5～1cm[8]，以確保腫瘤消融完全。術中觀察患者有無不適，可根據具體情況對癥治療。術后常規臥床24h 并予以吸氧、心電監護監測生命體征，并給予止血、預防感染、保肝、止痛及對癥治療。

2結果

2.1術后影像學檢查情況采用TACE術后所有病例1月復查CT可見病灶內碘化油均有不同程度沉積，密實程度與術中DSA造影情況基本吻合，部分乏血供腫瘤病灶內碘化油沉積欠佳(見圖1)。采用微波消融術中病灶CT值較術前均有不同程度減低，其中16例術后病灶內立即出現氣體影(48.5%,16/33)。術后1～6月復查CT消融病灶 CT值均有顯著下降呈均勻一致低密度影，增強掃描未見強化，提示腫瘤壞死完全(見圖2～4)；同時11例病灶內的碘化油沉積較消融前明顯濃聚(33.3%，11/33)，更進一步加強了TACE的療效；術后3個月復查病灶明顯縮小17例(51.5%,17/33)，病灶無明顯變化5例(15.2%,5/33)。若存在殘余腫瘤組織可再次行TACE聯合PMCT或者單純PMCT治療。

2.2 AFP水平觀察組中21例術前甲胎蛋白(AFP)升高的患者，術后1月復查甲胎蛋白均有不同程度降低，其中6例術后甲胎蛋白恢復至正常水平(28.6%，6/21)，9例下降>60.0%(42.9%，9/21)，6例下降>30.0%(18.2%，7/21)。

2.3毒副反應和并發癥觀察組33例PMCT術后，所有病人在術中及術后均感不同程度肝區疼痛不適，若腫瘤位于肝包膜下則疼痛更劇烈，其中2例病人因疼痛劇烈不能耐受疼痛術中采取靜脈全身麻醉，多數病人可在術后1-3天內恢復；6例病人術后感惡心、嘔吐(18.2%，6/33)，5例出現輕到中度發熱(15.2%，5/33)，體溫最高為38.6℃，經對癥治療后均能緩解；1例術后劇烈腹痛，呈疼痛-緩解-疼痛表現，復查CT提示并發膽道出血，再次肝動脈造影證實并明確靶血管后行栓塞止血成功(3.0%，1/33)。無手術相關死亡病例。

2.4隨訪情況依據患者接受首次介入治療的日期為起點，以月為單位計算，采用電話與門診隨訪相結合的方式，隨訪日期截止到2015年7月。隨訪時間為8～36個月，中位隨訪時間11個月，其中失訪5例，失訪率15.2%。觀察組中晚期HCC治療后生存時間4～36(15±0.4)個月，6月、12月總生存率分別為 97.0%(32/33)、84.8%(28/33)。顯著高于對照組(78.5%，33/42)、(64.2%，28/42)，截止隨訪結束，死亡15例(45.5%，10/33)，存活18例(54.5%，18/33)。見表1及圖5。

圖1TACE術后病灶內少量碘化油沉積圖2、3、4微波消融術后1月、2月、6月，病灶完全液化壞死，液化壞死區超越病灶邊緣5mm

Figure 1Conventional TACE postoperative lesions within a small amount of iodized oil depositionFigure 2, 3, 4Microwave ablation after 1 month, 2 months, 6 month, was completely liquefied necrosis, liquefaction necrosis area beyond lesions edge 5 mm

表1　兩組患者術后生存情況比較(n)

圖5兩組患者生存時間曲線圖

Figure 5Survival time curve

3討論

3.1TACE與PMCT的治療機制肝癌的惡性程度較高，大多數在首次診斷時，已經屬于中晚期，病死率較高，尤其是對于未經治療的患者，平均生存期僅為2～6個月，而對于大肝癌患者經手術治療后的 5 年復發率仍有40%～60%[9]。目前，在原發性肝癌的治療中，TACE被公認為是無外科手術指征的中晚期肝癌患者的首選治療方法。該法是經導管注入適當的化療藥物+栓塞劑混懸液栓塞腫瘤供血動脈，以達到預期的治療目的。但是，由于腫瘤周邊部分以及纖維包膜上、包膜外浸潤的癌組織、子灶、門靜脈癌栓等以門靜脈供血為主[10]，TACE治療時血管不能完全栓塞，生成側支循環，另外血管閉塞、腫瘤乏血以及肝內動靜脈瘺造成的化療藥物過快流失等均影響癌細胞的滅活，其遠期生存率較低[11]。微波凝固消融主要是利用微波的熱效應和惡性腫瘤細胞對熱的耐受能力比正常細胞差，局部加溫在39℃～55℃ 可致癌細胞停止分裂，腫瘤組織發生凝固性壞死。微波消融的療效和腫瘤血供的關系與TACE 相反，腫瘤的血供越少，微波的熱能流失越少，微波消融的熱效率就越高，療效也就越好[12]。

3.2TACE聯合PMCT治療優勢TACE序貫聯合PMCT治療中晚期原發性肝癌可彌補單純TACE不能完全栓塞腫瘤血供，不能使腫瘤細胞達到完全壞死，結合PMCT治療，有利于發揮兩者各自的優點，增加治療效果：①TACE序貫聯合PMCT，于消融前栓塞腫瘤血管，可阻斷或減少腫瘤局部區域的血液供應，減少循環血流的“熱沉”作用[13]，增強消融療效，且微波固化消融的熱效應可進一步增加腫瘤組織對化療藥物的敏感性，促進化療藥物對肝癌細胞的殺傷，增加TACE治療的治療效果[14]。②術前行TACE-DSA造影可以發現B超、CT、MRI等影像學檢查未能發現的肝內微小轉移灶并進行栓塞治療，同時碘油栓塞后起示蹤劑作用，有利于后續的微波凝固消融治療，使消融更精確、治療更徹底。③大量研究已經證實，肝癌腫瘤局部和全身存在自發的和復雜的免疫反應，包括T細胞反應和對腫瘤各種相關性抗原刺激引起的體液反應[15，16]，腫瘤細胞變性壞死后的分解產物具有抗原性，能誘導特異性細胞毒性T細胞的產生，增強細胞免疫功能; 消融殺死腫瘤細胞后可以減少腫瘤細胞分泌的免疫抑制因子;熱刺激作用下熱休克蛋白70合成增加，進一步增加免疫細胞的抗原遞呈能力；改變T淋巴細胞亞群的分類增強免疫反應[17]。有研究證實，微波消融原位徹底滅活了所有腫瘤組織，能消除腫瘤對免疫系統功能的抑制，同時增加抗原呈遞細胞數量，進一步提高抗原提呈效率，微波消融腫瘤后機體CD8+T細胞和IFN-γ水平隨之升高[18]，進而進一步增強機體自身免疫力，加強療效。④TACE序貫聯合PMCT治療可減少TACE治療的頻次，從而有助于降低多次、反復的TACE治療對正常肝臟組織的損害等副作用。⑤觀察組部分病人術后復查CT病灶內碘化油沉積較術前相比密實程度有所增加，可能進一步增加TACE療效，但因病例數較少，需繼續觀察。

3.3不足微波凝固消融治療肝癌，方法簡單、安全、實用，患者痛苦小、凝固效果確切。但對于直徑 >5 cm的大肝癌患者，在三維空間上仍有可能出現治療漏洞而致治療不徹底，導致療效降低[19,20]。PMCT 雖然可以多點多次疊加，但仍然很難對腫瘤做到一次滅活，而殘余的腫瘤組織又會引起腫瘤的復發和轉移[21]。另外，越來越多的研究表明，PMCT治療肝癌可能產生嚴重的并發癥，最常見的有出血、感染、腹腔臟器損傷、血氣胸、膽漏等[22,23]，本組出現1例并發膽道出血(行CT及血管造影明確并行栓塞治療止血成功)，其余未出現重大并發癥，而充分的術前準備、術中熟練的操作和嚴格質量控制的消融技術可以使并發癥發生率降至最低。

4結論

本文資料顯示，TACE聯合PMCT治療原發性肝癌可以彌補單純TACE或PMCT自身的缺陷，可減少多次TACE對正常肝臟組織的損害，兩者在治療上有很強的互補性，能加強對于腫瘤的療效，提高患者的生存期及生活質量，同時可改善患者局部和全身的免疫功能；操作上也較為簡便，手術創傷及并發癥較外科手術明顯減小，術后恢復時間較外科手術切除明顯縮短，是一種安全有效，并發癥少，符合腫瘤微創、綜合治療理念，是中晚期肝癌患者較為理想的治療手段。

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Effectiveness analysis of TACE combined with percutaneous micro-wave coagulation therapy on primary liver cancer

DENG Xing,HU Hong,YOU Jian, et al

(DepartmentofMedicalImaging/InterventionalRadiology,TheSecondClinicalInstituteofNorthSichuanMedicalCollege,NanchongCentralHospital,Nanchong63700,Sichuan,China)

【Abstract】ObjectiveTo evaluate clinical value of transcatheter arterial chemoembolization (transcatheter arterial chemoembolization, TACE) and sequential combination microwave coagulation ablation (percutaneous micro-wave coagulation therapy, PMCT) on primary liver cancer. Methods 75 middle-late stage liver cancer patients were divided into observation group (n=33) and control group (n=42). The control group was treated with conventional treatment. The observation group was treated with microwave ablation therapy and conventional treatment. The serum AFP protein and diameter of liver lesions (ultrasound, CT, MRI) were observed. The patients followed up for 1 month, 3 months, 6 months, 12 months, 24 months and 36 months of survival. ResultsCompared that of control group, the incidence of adverse reactions, survival duration, hemorrhage, rupture of the tumor and liver failure, and other serious complications of observation group reduced. ConclusionTACE combined with microwave coagulation ablation is safe and effective for treatment of primary liver cancer.

【Key words】Primary liver neoplasms；Transcatheter arterial chemoembolization；Percutaneous micro-wave coagulation therapy; PMCT

(收稿日期：2015-12-01； 編輯： 陳舟貴)

【中圖分類號】R 735.7

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.04.021

通訊作者：游箭，教授，本刊編委，E-mail：cqjr1997@163.com

基金項目：四川省教育廳重點項目(11ZA188)