改良XELOX方案治療胃癌伴肝轉移*

(李慧　江旭　楊繼金　楊朝愛　王衛星　陳文會　劉敬禹　馬青

(第二軍醫大學附屬長海醫院介入科， 上海 200433)

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·論著·

改良XELOX方案治療胃癌伴肝轉移*

(李慧江旭楊繼金楊朝愛王衛星陳文會劉敬禹馬青

(第二軍醫大學附屬長海醫院介入科， 上海 200433)

【摘要】目的探討改良XELOX方案治療胃癌伴肝轉移的有效性和安全性。方法分析收治的22例胃癌伴肝轉移患者的臨床資料，均經胃鏡、病理活檢證實，未行原發灶切除術，且接受至少2個療程的改良XELOX方案的治療。改良XELOX方案即是指將傳統XELOX(卡培他濱+奧沙利鉑)方案中的靜脈滴注奧沙利鉑更改為動脈灌注且留置導管緩慢泵注1個小時。每2個月通過CT和/或MRI檢查肝內轉移灶，胃鏡檢查原發灶。隨訪其生存時間，按RECIST標準評價客觀療效。采用SPSS 19.0軟件運用Kaplan-Meier法進行分析。結果22例病人均可評價療效，共行145次肝動脈化療栓塞(TACE)術。中位總生存期(OS)為18.0個月，95% CI(14.2，21.8)獲CR 1例，PR 9 例，SD 7 例，PD 5 例，有效率(RR)為45.5%，臨床受益率(CBR)為77.3%，中位無進展生存期(PFS)為5.0個月，95% CI(0.0，13.4)。治療后不良反應主要為惡心、嘔吐、疼痛、肝功能受損、骨髓抑制、外周感覺神經毒性等，多為Ⅰ～Ⅱ度，無治療相關性死亡。其中惡心、嘔吐均有不同程度發生，其次主要為疼痛、肝功能受損，但僅局限于TACE治療后3～5天；骨髓抑制主要為白細胞、血小板減少。結論改良XELOX方案治療胃癌伴肝轉移患者療效確切，具有較高的臨床受益率，能改善患者的生活質量，增加手術切除機會，不良反應可耐受。

【關鍵詞】胃；肝臟；腫瘤；轉移；介入

絕大多數胃癌患者確診時已屬進展期，胃癌肝轉移(gastric cancer with liver metastases，GCLM)是晚期胃癌死亡的主要原因之一。大多數GCLM患者失去手術根治機會，5年生存率低于10%，中位生存期不足6個月[1]。無法行外科手術的GCLM患者，靜脈化療是主要的治療方法，但總體來看，全身靜脈化療療效欠佳。基于肝動脈化療栓塞術(TACE)在治療原發性肝細胞癌(HCC)方面得到了廣泛的應用并顯示出良好的療效，對于GCLM的治療很自然地就采用了TACE的方法。宗登偉[2]等采用TACE治療胃癌肝轉移，藥物采用奧沙利鉑+5-FU，回病房2h泵入奧沙利鉑，5-FU加入葡萄糖44h泵入，效果顯著。但因灌注時間較長，臨床應用受到一定的限制?；诖耍覀冞M一步改良，把傳統XELOX方案靜脈滴注奧沙利鉑更改為動脈灌注并進一步縮短回病房泵藥時間至1小時左右。改良XELOX方案在治療結直腸癌伴肝轉移中取得了較為滿意的療效[3]，同時我們進一步研究，將此方案應用于治療GCLM，已做前期研究，雖病例數偏少，胃癌肝轉移的僅有15例，但已初見療效[4]。為進一步研究，我們延長了研究時間、增加了病例數，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料2006 年7月～2014 年12月，我院共收治了81例胃癌伴肝轉移未行原發灶根治術患者，其中有22例符合研究標準。入選標準為：①原發灶經病理活檢、胃鏡證實為胃癌，肝轉移灶可通過活檢病理、CT和/或MRI、實驗室指標等確診。②接受了至少2個療程改良XELOX 方案治療。③ECOG評分≤2分。④白細胞(WBC)≥3.5×109/L，血小板≥50×109/L，膽紅素<正常值上限1.5倍，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)<正常值上限3倍，肌酐<120μmol/L，PT延長<4s。⑤無嚴重基礎疾病；心、肝、腎等重要臟器及骨髓造血功能基本正常。⑥每2個療程定期隨訪，經CT 和/或MRI、PET等至少有1 處可測量病灶。其中男17 例(77%)，女5 例(23%)，入組時年齡53～ 79 歲。22例患者中賁門部8例，胃竇部7例，胃體部5例，胃角1例，胃小彎1例。病理類型均為腺癌，共行TACE術145次，單個患者最多行TACE術11次。TACE術前1例曾行基因治療，TACE術期間1例出現胸1椎體轉移、腦轉移，1例出現肺轉移，TACE術后2例行原發灶切除術。病例隨訪至2015年6月，觀察終點為患者出現死亡或到截止時間的生存狀態。

1.2治療方法將奧沙利鉑50mg經胃左動脈或腹腔干/肝總動脈灌注至胃內原發灶，然后經肝動脈向肝內灌注50mg奧沙利鉑與3～10ml碘油混合進行化療栓塞，最后留置導管于腹腔干或肝總、肝固有、肝左、肝右動脈微泵緩慢(1小時)灌注100mg奧沙利鉑，7～10天后服用卡培他濱2周，休息2～3周進行下一療程，6個療程后治療間隔時間適當延長至8～12周。每2個療程通過CT和/或MRI檢查肝內轉移灶，胃鏡檢查原發灶評價療效，直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應或患者拒絕再使用。記錄總生存期(overall survival，OS)、無進展生存期(progression-free survival，PFS)，隨訪時間截止于2015 年6 月30 日。

1.3療效及不良反應評價 采用實體瘤的療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)評價療效：完全緩解(complete response，CR)指所有靶病灶消失，無新病灶出現并且維持至少4周以上；部分緩解(partial response，PR)指靶病灶長徑總和縮小≥30%，至少維持4周；疾病穩定(stable disease，SD)指靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD；病變進展(progressive disease，PD)指靶病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶?？傆行?RR)=CR+PR；臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)定義為完全緩解、部分緩解和疾病穩定病例數在可評價療效患者中的百分比；PFS 定義為自患者開始改良XELOX 方案一線用藥至進展或死亡的時間；刪失數據定義為病歷記錄中未登記進展或死亡日期的患者。

參照通用不良事件術語標準(common terminology criteria adverse events version，CTCAE)v 4.0版并綜合WHO規定的抗癌藥物常見毒副反應分級標準、NCI-CTC(美國國立癌癥研究所通用毒性標準)及參考我國國家食品藥品監督管理總局的不良反應標準分級，制定相關不良反應標準，見表1。

1.4統計學分析運用SPSS 19.0 統計軟件進行統計分析，采用Kaplan-Meier法(乘積極限法)進行分析。P<0.05為差異有統計學意義，

2結果

2.1臨床療效22例患者均可評價療效，共行145次TACE術。中位OS為18.0個月，95% CI(14.2，21.8)，OS生存函數圖(見圖1)。獲CR 1例，PR 9 例，SD 7 例，PD 5 例，有效率(RR)為45.5%，臨床獲益率(CBR)為77.3%，中位PFS為5.0個月，95% CI(0.0，13.4)，無進展生存期(PFS)生存圖，見圖2。

2.2藥物不良反應治療后不良反應主要為惡心、嘔吐、疼痛、肝功能受損、骨髓抑制、外周感覺神經毒性等，多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ～Ⅳ級不良反應少見，經對癥處理后好轉，無治療相關性死亡。其中惡心、嘔吐22例均有不同程度地發生，僅有2例為Ⅲ級，余為Ⅰ～Ⅱ級；其次依次為肝功能異常，如ALT及AST升高，但僅局限于TACE治療后4～5天；骨髓抑制主要為白細胞、血小板減少。見表2。

表1　患者不良反應標準分級

注：ULN.為正常值范圍之上限。不良反應強度分級評估：Ⅰ級 輕度 短時間的不適(<48小時)，無需醫療；Ⅱ級 中度 輕度到中度限制日?；顒?，不需要或只需要少量的醫療干預；Ⅲ級 重度 顯著地限制日?；顒?，需要日常生活照顧，需要醫療，可能需要住院；Ⅳ級 危及生命 極度限制日?；顒?，顯著地需要日常生活照顧，需要醫療和住院

圖122例胃癌伴肝轉移經改良XELOX方案治療的OS生存函數圖

Figure 1OS survival function

圖222例胃癌伴肝轉移經改良XELOX方案治療的PFS生存函數圖

Figure 2PFS survival function diagram

表2　改良XELOX方案治療胃癌伴肝轉移的毒副反應(n)

3討論

我國胃癌的發病率(33.68/10萬)以及病死率(24.59/10萬)一直居高不下。全球胃癌發病雖呈下降趨勢，但其發病率仍位于常見惡性腫瘤的第4位，死亡率占第2位[5]，其原因可能是臨床上多數胃癌發現時已為進展期，且部分已出現遠處轉移[6]。無論早期或進展期胃癌均可發生肝轉移，并多伴有腹膜、淋巴結轉移。肝轉移灶常為多發或累及雙葉，適合行肝葉切除者少，手術切除率僅0.4%～10%，術后5年生存率不足10%，結果不令人滿意[7]。靜脈化療已成為治療GCLM的主要方案，根據2012版NCCN指南，推薦化療方案為表阿霉素、順鉑、氟尿嘧啶(ECF)及改良ECF方案。然而有試驗表明[8]，EOX方案(表阿霉素+奧沙利鉑+卡培他濱)即用奧沙利鉑替代順鉑、卡培他濱替代5-FU持續泵入的替代ECF方案可以作為晚期胃癌的標準方案。在我國，GCLM患者多為中老年人并伴有不同程度的心血管問題[9]。而不論是ECF還是EOX方案中均包含表阿霉素，其存在著很大的心臟毒性。對于GCLM患者，傳統XELOX(卡培他濱+奧沙利鉑)方案的療效確切、不良反應發生率低，尤其對于中老年患者是一種更為優化的選擇。但無論是何種靜脈化療方案，總體效果不佳。曾有研究表明，轉移性肝癌患者未經治療中位OS為5.5個月左右，全身靜脈化療及介入治療的中位OS為分別為8.4個月、12.1個月[10]。

TACE術在治療HCC中已經得到了廣大的認可，對于晚期無外科切除指征的肝轉移患者，多項研究表明亦可行介入治療并可以作為多學科綜合治療的重要手段[11]。理論上經導管動脈灌注藥物直接到達腫瘤區域，根據藥物運行第一循環的首效應原則，腫瘤區域的化療藥物濃度可高于全身400倍以上，與靜脈給藥相比藥物效價可提高10～30倍[12]，同時進入外周血中的藥物濃度相對較低，又很好地減少了毒副作用。在介入治療GCLM過程中，經胃動脈灌注化療后藥物經門靜脈回流至肝臟，既能兼顧原發灶，又能提高化療藥物的利用率、最大程度地發揮抗癌作用，同時又可減低不良反應發生率。

本研究中22例GCLM患者中位OS為18.0個月，95% CI (14.2，21.8)，中位PFS為5.0個月，95% CI(0.0，13.4)。與Kunieda等曾經報道的胃癌肝轉移原發灶未切除、行全身靜脈化療的6.0個月(中位OS)[13]有所提高。張慧卿[14]等也曾研究過晚期胃癌多種化療方案的平均中位生存期為7.1個月?；熕幬锝涭o脈到達靶器官前，已經有相當數量與血漿蛋白結合，使得具有生物活性的游離藥量減少、降低藥效，這也就是靜脈化療治療GCLM效果欠佳的原因之一，并且其毒副反應較大，患者多難以耐受。而本研究中不良反應基本都小于Ⅱ級，患者可耐受，無1例腸梗阻發生，總體較輕。與傳統XELOX方案相比，改良XELOX方案是經動脈將奧沙利鉑注入靶病灶內，局部藥物濃度提高、藥效增強。而與一般的TACE相比，改良XELOX方案在TACE后留置動脈導管、泵藥1h的方式，不僅兼顧了奧沙利鉑的時間依賴性，使其在靶病灶內緩慢釋放、延長了作用時間，進一步提高了局部藥物濃度，增加了治療效果。改良XELOX留置導管于動脈中的泵藥時間僅為1h，與傳統化療泵常規的48h相比，大大縮短了時間，明顯減少了并發癥的發生，如局部組織紅腫、疼痛、靜脈留置針折疊、堵塞、溫度變化、化療泵相對位置改變影響藥液輸入速度[15]?；颊吣褪苄蕴岣?，又進一步增強了療效。術后口服卡陪他濱在局部治療肝臟的同時亦可兼顧胃內原發病灶，延長了患者的總生存期。

4結論

改良XELOX方案治療胃癌伴肝轉移的效果確切，有較高的臨床受益率，對改善患者生活質量、爭取手術機會有一定幫助，且不良反應可以耐受，可作為一線治療方案在臨床推廣應用。

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Study on modified XELOX regimen for treatment of gastric cancer with liver metastasis

LI Hui,JIANG Xu,YANG Jijin,et al

(DepartmentofInterventionalRadiology，ChanghaiHospital，TheSecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the effectiveness and safety of modified XELOX for the treatment of gastric cancer with liver metastasis. MethodsThe clinical data of 22 patients with gastric cancer accompanied by liver metastasis admitted to our hospital from August 2006 to December 2014 were retrospectively analyzed. All the patients were confirmed by pathological biopsy or gastroscopic examination and received at least two courses of modified XELOX regimen. Liver metastases were examined by CT and/or MRI and primary tumor by gastroscopy every 2 months. RECIST was used to evaluate the objective response. SPSS 19.0 and Kaplan-Meier methods were applied. ResultsAll the 22 patients received a total of 145 times of TACE treatment and can be evaluated. Median overall survival (OS) was 18.0 months, 95% CI(14.2, 21.8), CR 1 cases, PR 9 cases, SD 7 cases, PD 5 cases, the efficiency (RR) was 45.5%,clinical benefit rate was 77.3%. Median progression-free survival (PFS) was 5.0 months, 95% CI(0.0, 13.4);The adverse reactions after the treatment included nausea, vomiting, pain, impaired liver function, myelo-suppression, peripheral sensory neuropathy and so on, most of which presented as grade Ⅰ-Ⅱ. There was no treatment-related death. All patients had nausea and vomiting of different degree. The second was pain and liver function abnormalities, which only lasted 3-5 days after TACE; bone marrow suppression mainly presented as white blood cells and platelets decrease. ConclusionModified XELOX regimen is effective in treating gastric cancer with hepatic metastases. It can commendably improve the quality of life of patients and increase opportunities for surgical resection and the adverse reactions can be tolerated.

【Key words】Stomach; Liver; Carcinoma; Metastasis; Intervention

(收稿日期：2015-12-01； 編輯： 陳舟貴)

【中圖分類號】R 735.2

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.04.020

通訊作者：楊繼金 E-mail: jijinyang@sina.com

基金項目：上海市科委科研項目(14411960300)