中醫發展的現代機遇

王忠

中醫藥學發展的歷史機遇

現代醫學發展有五大趨勢與挑戰：一是對疾病認識已經廣泛組學化，但多組學之間的關系不清；二是疾病與藥物作用機制分析網絡化，但網絡研究臨床應用前景不明；三是藥物干預組合化，但組合原則缺乏；四是東方與西方思維繼續碰撞，但融合之路漫漫；五是藥物基因組學邁向個體化治療，但困難重重，寄希望于表型組學的發展。

綜合考量以上五個現代醫學發展方向和面臨的挑戰，未來研究方向將需要從實體本體論走向關系本體論，就是不能只考慮一個因素，而要考慮多因素的相互關系，擬邁向個體化就需要宏觀和微觀的結合，個體與群體的結合，東方健康思維必將再度崛起和重放光芒。我們希望現代版的個體化醫學或精準醫學的早日出現，但從整體關系論到還原論與從還原論到整體關系論系兩個方向的研究思路，宏觀微觀如何交集？會不會擦肩而過？整體關系論與還原論交匯必須有個交接點，否則我們將可能迷失在大數據的海洋中。

那么中醫藥學的發展有什么樣的歷史機遇？目前國家高度重視中醫學發展，我國經濟實力增強，現代高通量檢測與分析技術的日益成熟，為中醫學的歷史性發展提供了社會、經濟與技術等多方面的條件，若能在以下三個維度審視，將有助于中醫學的跨越式發展。一是目前新分子（如micRNA）和新物質（如暗物質）不斷發現。以前多是追求顯秩序，而現在應該更加關注新分子和新物質所包含的隱秩序。二是隨著復雜性科學、相對論與量子場論的出現與發展，將為科學的未來提供一些新的觀察與思考。以前我們的觀念是測得準才是科學的，但測不準原理、時空彎曲和非線性現象等不斷發現，將為新學科的持續誕生提供源源不斷的思想素材。三是在自然哲學之外，意識與精神哲學也是要思考的問題。除弗洛伊德對潛意識的研究外，康德和海德格爾在該領域也有突出貢獻，特別是海德格爾創建的意識構形論和構境論，將為未來醫學的意識研究與精神治療提供有益的研究思路和方向。

問題導向的一些研究事例

考慮到現代醫學發展的五大趨勢，應該如何構建中醫現代發展的思路？該思路既要表征五大發展趨勢，又要蘊含中醫的元素，因而在王永炎院士指導下，我們2011年在《臨床藥理雜志》（Journal of Clinical Pharmacology）上提出了方劑組學構想。方劑，不僅體現東方思維與哲學，而且是聯合治療和個體化治療的杰出代表，結合方劑的多靶點多途徑等網絡特征，運用多組學方法自然可以形成一個新的學科——方劑組學。綜觀方劑的發展歷史， 方劑數量總體上與日俱增，普濟方的方劑數量已超過6萬， 如此龐大的方劑數量必然構成一個方劑組。以下圍繞六個問題來討論。

問題一：方劑如何在組學基礎上體現從整體論到還原論？方劑的藥理作用模式包含八個方面：靶點與通路譜、協同與加合效應、垂直作用、水平作用、雙向調節機制、藥動學的適應性變化原理、降低毒性與副作用機制、藥理與毒理平衡藝術原理。方劑組與多組學存在多維對應關系，涉及到基因組學、代謝組學、蛋白質組學、毒理組學等多組學技術。方劑組學防治疾病的哲學是建立在聯合治療的基礎上，其主要在研發理論、假設、研究對象、藥理學研究主體及機制五個方面不同于以往的研究。如以前藥物與靶點是一種構象關系，現在我們方劑組學研究的是譜效關系； 以前的是尋找一個單一靶點，方劑組學是分析一片靶點，而靶點和靶點之間有多維關系，可能是層級關系，也許還存在其他關系。方劑組學的建立產生了良好的學術影響，按照方劑組學研究思路我們開展了大量的探索性研究，如研究中藥組分黃芩苷、梔子苷、膽酸、珍珠母等治療腦缺血、腦中風產生不同效應時在差異基因、通路、網絡等多個方面存在的異同性；組分聯合會產生不同的效應，一種是協同效應，另一種是加合效應。我們探索了不同聯合效應在水平層次和垂直層次存在的多通路差異性，鑒于聯合效應中多通路會聚與分離的復雜性， 我們發展了多種分析方法，如結局依賴的多通路全局相似度分析，加合指數等方法。可以看出方劑組與組學技術的結合將極大地深化方劑的藥理機制研究。在進一步的研究中卻發現一個問題，同樣一個數據，不同的分析軟件（如IPA， GeneGO）結果差異顯著。產生這種現象的原因可能有三：一是背景網絡的差異性，每個網絡都有自己特有的數據與知識背景，這必然會產生結果的差異；二是通路的碎片化，通路之間是零散的非統一的關系，沒有形成系統與規范；三是通路之間的邊界是不清楚的。不同數據庫所定義的通路是不一樣的。

問題二：方劑的作用靶點之間的關系如何表達？為深入分析這種多靶點之間的復雜多態性，2013年我們在《今日藥物發現》（Drug Discovery Today）上提出另一個新學科——模塊藥理學。模塊是網絡中具有內在聯系的拓撲結構單元，通過單元和單元之間的關系，來解構靶點網絡之間的結構關系。這個問題解決之后，就可以用靶點、通路（網絡）和模塊三個層次來解構方劑組的靶點結構關系。如何確認模塊？ 一是用熵來確認模塊的存在性；二是通過網絡層級結構關系來分層確認模塊的實在性；三是用統計學方法來確認模塊內外差異性。

問題三：分解網絡（模塊）與對應的方劑之間的關系？方劑與靶點譜和多結局之間存在復雜的模塊對應關系，我們在已發表的文章中已有表達，并用不同的期望函數描述了這些關系。

問題四：模塊（網絡）的非線性變化的定量分析？不同模塊自然有其形成與演變的內在機制，通過研究我們發現不同藥物的藥理模塊驅動子（相當于吸引子），合理分析了模塊的多態性變化。

問題五：回歸臨床，如何定量分析證候的個體性變化？醫學的研究必然回歸臨床， 而中醫的臨床研究必然回歸證候。通過多年探索，目前我們已建立證候演變分析平臺，可定量分析個體化證候變化拐點和預測演變趨勢，為中醫的個體化治療奠定表型分析基礎。

問題六：如何實現治療的個體化與群體化的轉換？由于靶點之間的模塊關系受多種體內外因素的影響， 因而其結構是可變的， 2013年我們在《分子醫學趨勢》（Trends in Molecular Medicine）上提出了模塊的可變性將導航個體化醫學， 其不僅可成功完成宏觀與微觀的橋接， 而且是實現治療的個體化與群體化的轉換的關鍵。

中醫文化、中國文化與科技交融之悟

中醫文化、中國文化和現代科技之間能否融合，如何用現代語言來表達中醫的內涵？ 如何實現新型科技和中醫文化的交融？ 看似一個不可解的問題，若我們能凝心聚力地思考生命系統保持與維護其整體、恒動系統的相關原理，也許會感悟良多。一是多平衡之悟。系統既有單分子上調的與下調的平衡又有通路的與網絡的平衡，亦有模塊之間的平衡，此謂陰陽平衡之理。二是中國文化里有個重要內容就是變與不變。什么時候變，什么時候不變，什么情況下保守，什么情況下變動，天人合一不就是環境基因組學所研究的內容嗎？ 三是有和無的轉換。如何判斷網絡和模塊的有無變化與轉變，太極圖、八卦圖的玄妙也許會為我們未來的研究提供思路。四是意與象之間關系，這是中醫文化中一個重要的關系。心象與病象、意識與神志等關系的現代表述，是破解現代人身心難題的可能途徑。

總之，我們堅信只有進一步弘揚中醫文化的原創優勢， 在融合整體關系論、系統論基礎上進行還原分析，不斷探索新時代中國醫學技器道發展之路，才可能在新的歷史條件下融通科技與人文，才可能為構建統一的新醫藥學奠定基礎。

（作者為中國中醫科學院教授）