鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的成型工藝分析

高艷冰

北京科信必成醫藥科技發展有限公司哈爾濱分公司 黑龍江哈爾濱 150008

鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的成型工藝分析

高艷冰

北京科信必成醫藥科技發展有限公司哈爾濱分公司 黑龍江哈爾濱 150008

目的完成釋放度符合要求的鹽酸二甲雙胍腸溶微丸制備，并考察對于藥品進行包衣制作是否可以減少藥效的損失。方法應用離心造粒方式進行腸溶微丸的制作，并在進行制作的時候考察不同供粉及供漿速度對于腸溶微丸制作的影響；并應用EudragitL30D-55的方式進行微丸包衣制作。結果應用粉末層級的方式進行鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的制作，制成后的鹽酸二甲雙胍腸溶微丸表面圓整，并且其流動性良好；在進行藥品制作的時候，增加了包衣制作工序，此工序增加了藥品重量，但是減少了原材料的使用，提高了鹽酸二甲雙胍腸溶微丸臨床應用療效。結論應用EudragitL30D-55的方式，進行鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的包衣制作，在重量上約增長了百分之二十，效果良好，保證了鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的藥品完整性。

鹽酸二甲雙胍腸溶微丸；成型工藝；離心造粒包衣機；紫外分光光度法；

糖尿病是一種內分泌代謝性疾病，糖尿病人血糖相較于正常人更高，因此糖尿病人長期處于高血糖狀態，嚴重的影響病人的眼睛、心臟以及血管健康，給糖尿病人身體造成了嚴重的負擔。在糖尿病人的臨床治療中，最常使用的藥品就是鹽酸二甲雙胍，其作用較小，并且很少會引起病人出現乳酸中毒，是目前糖尿病人治療的主要藥品之一[1]。制備鹽酸二甲雙胍腸溶微丸可以使藥品在進入消化道之后才開始發揮藥效，很好地實現其治療效果，加快病人對于藥品的吸收。

1、儀器與試藥

BZJ-360M包衣造粒機（中國運載火箭技術研究院十五所，北京天民高科技開發公司）標準檢驗篩（浙江省上虞縣紗篩廠）鹽酸二甲雙胍原料藥（北京雙鶴藥業有限公司）微晶纖維素（MCC，湖州展望化學藥業有限公司）羥丙基甲纖維素（HPMC，60PT5，粘度5cps，肥城瑞泰精細化工有限公司）。

2、實驗方法

2.1 制備工藝篩選

目標微丸的粒徑為（18-24目），分別考察不同供粉及供漿速度的目標微丸的收率，其它操作同起模工藝。采用離心造粒法制備微丸時多以空白丸核為底物，空白丸核主要采用粉末層積法進行制備。空白丸核的制備質量直接影響著藥物微丸的制作質量。在空白丸核制作結束后，就可以應用離心造粒法對于藥物進行制作。用離心造粒法制丸的主要影響因素有以下幾種：主機轉速、噴氣流量、噴氣壓力、鼓風流量、噴漿速度、供粉速度及造丸鍋中攪拌刀和噴槍的位置[2]。稱取MCC500g放入離心包衣造粒機中，以水溶液為粘合劑，，使粉末在短時間內被潤濕，避免粉塵飛揚。用此方法制備的空白丸核收率可達90%以上。

2.2 包衣制作方式研究

用高分子材料對合藥微丸進行包衣，可控制藥物的釋放，丙烯酸樹脂為常用包衣材料[3]。但用有機溶劑包衣時，靜電嚴重，且污染較大，故采用丙烯酸樹脂的水分散體EudraqitL30D-55包衣。配制方法如下：

取處方量水，加入滑石粉及枸櫞酸三乙酯，用離速剪切勻化機，攪拌混合均勻，再加入處方量的EudraqitL30D-55水分散體，攪拌45分鐘，即得。

2.3 藥品釋放度檢查檢測

（1）釋放度測定條件。分別選用0.1mol/L鹽酸溶液及磷酸鹽緩沖液（PH6.8）［取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液，按3：1混合均勻，用2mol/L鹽酸溶液或2mol/L氫氧化鈉溶液調PH值至6.8±0.05］900ml為釋放介質，可滿足漏槽條件。采用吊籃法，轉速為100rpm，溫度37℃±0.5℃。

（2）測定方法。取0.1mol/L鹽酸溶液900ml，注入容器中，加溫使溶液溫度保持在37℃±0.5℃，取6粒膠囊分別投入轉籃，轉速為100rpm，開動儀器運轉2小時，立即在規定取樣點吸取溶液適量，0.8μm微孔濾膜濾過，測定。

2.4 藥物濃度的測定

精密稱取鹽酸二甲雙胍對照品適量，用0.1mol/L磷酸鹽緩沖液溶解并定量稀釋制成不同濃度的鹽酸二甲雙胍對照品溶液，以各自溶劑為空白，于233nm波長處測定吸收度。

由于本品含藥量在50%以上，所含輔料較少且為不溶性輔料，故擬采用紫外分光光度法測定釋放介質中藥物濃度。

精密稱取鹽酸二甲雙胍對照品適量，用磷酸鹽緩沖液（PH6.8）溶解并定量制成每1ml含鹽酸二甲雙胍10μg的溶液；同法配制相應濃度的輔料溶液作紫外掃描。

3、實驗結果

3.1 空白微丸制備結果

根據上述的實驗，可以得出目標微丸的收率，結果見表1：

表1 不同供粉及供漿速度的目標微丸的收率

由上表可見三種條件下均能順利制丸，但供粉速度為比較小時，目標微丸收率較高，供粉及供漿速度過大時，目標微丸收率較低，但如果供粉、供漿速度過小則操作時間長，工耗及能耗較大，故選擇供粉速度25-45g/min，供漿速度為15-25mL/min，較為適宜。

3.2 藥物標準曲線繪制

根據上述實驗的結果，筆者得出了濃度與吸收度之間的線性關系，結果見表2：

表2 吸收度

由上表可知鹽酸二甲雙胍在0.1mol/L鹽酸溶液中，當濃度在12.48-74.88μg/ml范圍內時，吸收度線性關系良好。

3.3 實驗結果分析

（1）在實驗中，應用MCC為粉料，制作以水為粘合劑空白的母核，之后將鹽酸二甲雙胍的原材料當做粉料，應用粉末層級的方式進行鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的制作，制作完成的鹽酸二甲雙胍腸溶微丸表面圓整，并且其流動性良好；

（2）在進行鹽酸二甲雙胍腸溶微丸包衣制作的時候，應用EudragitL30D-55的方式進行，制作完成的包衣鹽酸二甲雙胍腸溶微丸，在重量上約增長了百分之二十，效果良好，確保了有效成分的揮發，并且保證了鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的藥品完整性，雖然多了一步制藥工藝，但是減少了藥材原料的使用，更加能保證藥品的臨床應用效果；

（3）應用紫外分光光度法進行鹽酸二甲雙胍腸溶微丸濃度測定的時候，藥品含量以及釋放度的測定均可以采用這一方法。本法測定方式簡單便捷，測試結果較為準確。

4、討論

鹽酸二甲雙胍腸溶微丸在進行生產制備的時候工藝較為簡單，本文在進行鹽酸二甲雙胍腸溶微丸制備的時候，采取了離心造粒包衣機進行造粒，并應用粉末層積法進行了空白微丸的制備。通過對于此種方式制備完成的鹽酸二甲雙胍腸溶微丸進行分析，確定了鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的制備效果良好，其表面平整光滑，并且顆粒較為均勻，硬度符合設計需求。在對于鹽酸二甲雙胍腸溶微丸進行緩釋包衣操作的時候，雖然制備的腸溶微丸增重了約百分之二十，但是在原材料的使用量上卻有所降低。在鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的藥品測定過程中，主要采用了紫外分光光度法，本法測試方式簡單，結果較為精確，并且不會受到鹽酸二甲雙胍腸溶微丸中的輔料影響。

綜上所述，本文主要對鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的成形工藝進行了分析，通過實驗結果可知，鹽酸二甲雙胍腸溶微丸是一種新型釋藥的載體，不僅在使用中不會對于病人產生腸胃刺激，并且腸溶微丸的出現，還可以保證藥品在藥效釋放的時候均衡，減少了藥品在個體使用中產生的差異性，對于維持糖尿病人的血糖平衡產生了重要意義。

[1]中國人民解放軍第150中心醫院.一種復方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法中國，201310374946.X[P].2013.

[2]林巧平，李薇，山莽挺.鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍緩釋片的體內外評價[J].中國新藥雜志，2014.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].北京：中國醫藥科技出版社，2010.

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1672-5018（2016）07-002-01