加巴噴丁在皮膚病治療中的應(yīng)用

仰珈儀 趙敬軍

加巴噴丁在皮膚病治療中的應(yīng)用

仰珈儀 趙敬軍

加巴噴丁是一種傳統(tǒng)抗癲癇藥物，通過與鈣離子通道α2δ位點結(jié)合，調(diào)節(jié)GABA濃度，最終改變神經(jīng)閾值。近年來該藥在治療皮膚病性瘙癢和疼痛中得到廣泛使用，現(xiàn)綜述如下。

加巴噴丁； 疼痛； 瘙癢

加巴噴丁，別名1-（氨甲基）環(huán)己烷乙酸；1-（甲氨基）環(huán)己烷乙酸，是一種傳統(tǒng)抗癲癇藥物，于1993年始用于成人或兒童癲癇局部發(fā)作的輔助治療，2002年，經(jīng)美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準，廣泛應(yīng)用于治療神經(jīng)病理性疼痛，且療效顯著，1不良反應(yīng)少，目前也被越來越多的應(yīng)用于治療各種皮膚病引起的疼痛。后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁除了可以被用于緩解疼痛，該藥對治療各種皮膚疾病引起的瘙癢也有顯著療效。本文將就加巴噴丁在皮膚病中的鎮(zhèn)痛及止癢作用做一綜述。

1　藥代動力學和作用機制

1.1藥代動力學 加巴噴丁是一種在結(jié)構(gòu)上與γ-氨基丁酸（GABA）相似的藥物，生理PH條件下以兩性離子形式存在，通過結(jié)合細胞膜上的氨基酸穿過血腦屏障與組織結(jié)合，在腦組織和腦脊液中含量最高。加巴噴丁口服后，一般在十二指腸和空腸吸收，通過活性氨基酸轉(zhuǎn)運機制完成腸道運輸，這種運輸是劑量依賴性的，從而導(dǎo)致加巴噴丁的生物利用度在一定程度上會隨劑量的增加而減少，如服用加巴噴丁600 mg，其生物利用度為60%，如果劑量持續(xù)增加，該藥物的生物利用度將逐漸低于35%，并且劑量越高，生物利用度越低。2，9加巴噴丁在腸道吸收后主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過結(jié)合細胞膜上的氨基酸穿過血腦屏障與組織結(jié)合，在腦組織和腦脊液中含量最高。該藥在人體內(nèi)的半衰期是5～7 h，結(jié)合該藥劑量依賴性的生物利用度，相關(guān)資料認為，每天可口服加巴噴丁3～4次，每次300mg。加巴噴丁緩釋片可以解決該藥生物利用度低的問題，與傳統(tǒng)加巴噴丁不同，緩釋片在小腸吸收，其吸收光譜中顯示生物利用度與藥物劑量成正比，如此，加巴噴丁緩釋片可每天口服2次，每次600 mg。2加巴噴丁經(jīng)腎排出，不在體內(nèi)代謝，不影響肝臟功能，也基本不與其他藥物相互作用。

1.2作用機制 加巴噴丁與GABA結(jié)構(gòu)相似，可以增加GABA的合成和釋放，但是該藥對于GABA的A受體和B受體并無親和力，也不影響GABA的代謝和攝取。但目前有關(guān)加巴噴丁的鎮(zhèn)痛作用機制尚未完全清楚，存在有多種假說，大致包含三種：（1）加巴噴丁可以增加GABA介導(dǎo)通路的抑制性傳入，間接減少了興奮性傳入，從而發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)；（2）加巴噴丁拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體。N-甲基-D-天冬氨酸是一種配體門控離子通道，激活時可以刺激鈣離子內(nèi)流。該受體在海馬中含量較高，在疼痛刺激引起的中樞敏化現(xiàn)象中發(fā)揮重要作用（即疼痛反應(yīng)增強），但目前仍未發(fā)現(xiàn)N-甲基-D-天冬氨酸受體上有加巴噴丁的直接結(jié)合位點；（3）加巴噴丁對電壓依賴性鈣離子通道有抑制作用。加巴噴丁與鈣離子通道α2δ位點結(jié)合，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減少α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-磺酸和谷氨酸受體的活性，從而抑制疼痛信號的傳輸，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。2，5-7

雖然疼痛與瘙癢的神經(jīng)傳導(dǎo)通路不盡相同，但是兩者之間存在復(fù)雜的相互作用和相似的作用機制。3，4隨著加巴噴丁在治療皮膚病瘙癢中的廣泛應(yīng)用，有關(guān)其止癢機制的研究也越來越多，現(xiàn)有如下假說：①加巴噴丁對脊髓中（尤其是背角淺層）電壓依賴性鈣離子通道的抑制作用，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；②通過改變神經(jīng)系統(tǒng)組織中谷氨酸-氨基丁酸的活性來增加γ-氨基丁酸的合成；③考慮與阿片類受體相關(guān)，雖然加巴噴丁并沒有直接作用于阿片類受體，但可通過調(diào)節(jié)μ阿片受體影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)對瘙癢的感知，起到止癢作用。3，8

2　加巴噴丁在皮膚科的作用

疼痛和瘙癢是皮膚疾病中的常見癥狀，且病程容易反復(fù)，嚴重降低患者的生活質(zhì)量，并對其生理上和心理上造成一定的影響。目前越來越多的研究證明，加巴噴丁對皮膚病引起的疼痛及瘙癢有顯著療效。

2.1加巴噴丁治療皮膚病引起的疼痛

2.1.1紅斑性肢痛 有關(guān)加巴噴丁治療紅斑性肢痛的文獻并不多，1997年有2例紅斑性肢痛患者經(jīng)口服加巴噴丁日300 mg治療后好轉(zhuǎn)；102008年1例89歲患有糖尿病的紅斑性肢痛患者口服加巴噴丁每天3次，每次300mg后情況好轉(zhuǎn)；112010年1例20歲年輕女性患有紅斑性肢痛2年，經(jīng)傳統(tǒng)治療無效后，給予口服加巴噴丁每天3次，每次300 mg，持續(xù)1周后疼痛情況明顯好轉(zhuǎn)，隨訪1年未見復(fù)發(fā)。12

2.1.2帶狀皰疹后神經(jīng)痛 帶狀皰疹后神經(jīng)痛是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的神經(jīng)病理性疼痛，大部分患者的發(fā)病年齡均大于50歲，多項隨機雙盲對照試驗研究表明加巴噴丁治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛有效，實驗組每天口服加巴噴丁3次，每次600 mg，或每日1800～2400 mg，視覺模擬系統(tǒng)VAS和皮膚科生活質(zhì)量評估量表DLQI評分顯示較對照組鎮(zhèn)痛效果顯著，明顯提高患者生活質(zhì)量。出現(xiàn)不良反應(yīng)，如眩暈（23.9%）或嗜睡（27.4%）等，可酌情減量，但是若低于每天300mg則效果不顯著。13

2.1.3多發(fā)性硬化癥引起的三叉神經(jīng)痛 多發(fā)性硬化是一種感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)且與免疫相關(guān)的發(fā)炎和去髓鞘疾病，侵犯腦干周圍的三叉神經(jīng)引起三叉神經(jīng)痛，是多發(fā)性硬化的常見合并癥。Khan14對7例有多發(fā)性硬化癥引起的三叉神經(jīng)痛的患者應(yīng)用加巴噴丁，在治療2～4天后，患者疼痛開始減輕，2周后疼痛有明顯緩解或徹底消失。隨訪1年，患者疼痛情況均較之前明顯好轉(zhuǎn)，其中有1例患者效果顯著，均未見不良反應(yīng)。14

2.1.4汗腺炎相關(guān)疼痛 汗腺炎是由于大汗腺感染而引發(fā)的一種范圍較廣的慢性炎癥，表現(xiàn)為多發(fā)膿腫、復(fù)雜性竇道或瘺管。常應(yīng)用利福平、克林霉素或阿達木單抗等藥物減少炎癥，非甾體類抗炎藥減少疼痛。因汗腺炎引起的疼痛復(fù)雜，單一藥物較難控制，可加用加巴噴丁聯(lián)合使用，每天3次，每次400～1200 mg，根據(jù)患者耐受情況不同，可隨時調(diào)整劑量，即使是小劑量也能改善患者的急性疼痛及焦慮癥狀。15

2.2加巴噴丁治療皮膚病引起的瘙癢

2.2.1肱橈肌瘙癢 肱橈肌瘙癢好發(fā)于手臂外側(cè)部，可能與陽光長時間照射或者頸椎部位病變有關(guān)。1例67歲患有嚴重肱橈肌瘙癢25年的女性，經(jīng)抗組胺藥治療無效，后每日口服加巴噴丁300 mg，逐漸加量至900mg，瘙癢好轉(zhuǎn)后逐漸減量至300 mg，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，無不良反應(yīng)。另1例51歲女性，有12年的肱橈肌瘙癢病時，口服抗組胺藥、多慮平無效，后口服加巴噴丁，每次300 mg，每日3次，瘙癢情況得到明顯好轉(zhuǎn)后自動停藥，未見不良反應(yīng)。16除此之外，2006年報道的病例研究也顯示，加巴噴丁治療肱橈肌瘙癢有效。17

2.2.2帶狀皰疹后瘙癢 疼痛是帶狀皰疹常見的后遺癥，但是也有部分患者會發(fā)生帶狀皰疹后瘙癢，對患者生活質(zhì)量影響較大。文獻報道治療時給予此類患者第1天口服加巴噴丁300 mg，第2天600 mg，第3天900 mg，直到加量至每天3600 mg，4周后患者雖仍有皮疹，但瘙癢癥狀消失，未發(fā)生不良反應(yīng)。18

2.2.3結(jié)節(jié)性癢疹 結(jié)節(jié)性癢疹是一種慢性皮膚病，臨床可見皮膚多發(fā)結(jié)節(jié)、丘疹等，皮疹常呈對稱性分布，伴有劇烈瘙癢，嚴重影響患者生活質(zhì)量。2010年Gencoglan等對9例瘙癢患者應(yīng)用加巴噴丁治療，每日口服劑量300到900 mg，持續(xù)2～10個月，瘙癢情況明顯好轉(zhuǎn)，未見明顯不良反應(yīng)。19，20

2.2.4瘙癢癥 瘙癢癥是老年人常見皮膚疾病，常無明顯病因。Yesudian等19報道了2例加巴噴丁治療瘙癢癥有效的病例，1例80歲患有瘙癢癥超過1年的男性，另1例70歲有2年瘙癢癥病史的男性，二者均在第1天給予加巴噴丁口服300 mg，第2天給予600 mg，第3天給予900 mg，后逐漸增加劑量至1800 mg，持續(xù)3～4周后，瘙癢癥狀徹底緩解，并維持超過9個月，且無不良反應(yīng)。5

2.2.5燒傷后瘙癢 80%～100%的燒傷患者會出現(xiàn)燒傷后瘙癢，一般會用抗組胺劑或者安慰劑來止癢，但效果不明顯。一組隨機對照臨床研究顯示，根據(jù)VAS評估的瘙癢程度不同，每天給予患者口服加巴噴丁300～900 mg，1～7天后患者的瘙癢程度可得到明顯改善，85%的患者在1個月后VAS評分為0或1，該實驗組中未見明顯不良反應(yīng)。21

3　加巴噴丁劑量、安全性及患者耐受問題

口服加巴噴丁劑量選擇范圍廣，從每日300 mg到每日3600 mg不等，需根據(jù)不同疾病、不同病人的反應(yīng)及耐受能力加以調(diào)整，至少每天口服加巴噴丁300 mg。有相關(guān)研究認為，為了提高治療效果，每天的給藥劑量可以遞增，如第1天300 mg，第2天600 mg，第3天900 mg，逐漸增加到每天1800 mg，最大劑量可增加到每天3600 mg，15但是如果患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)及時給予調(diào)整減量，必要時可停藥。

加巴噴丁的耐受良好，不良反應(yīng)較少，最常見的不良反應(yīng)是眩暈和嗜睡，也會出現(xiàn)體重增加或頭痛癥狀。22一項加巴噴丁治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的報告顯示，該藥的不良反應(yīng)中眩暈的發(fā)生率為28%（對照組8%），嗜睡發(fā)生率為21%（對照組5%），但并無證據(jù)表明加巴噴丁緩釋片引起的不良反應(yīng)發(fā)生率會有所降低。若過量服用加巴噴丁，可能引起麻木、視力模糊、言語不清、昏迷等癥狀。2009年美國FDA發(fā)出聲明稱加巴噴丁與其他抗驚厥藥物同時使用可增加患者自殺和患抑郁癥的風險。加巴噴丁停藥時要逐漸減量，不可以突然停止服藥，否則會增加患者患有戒斷癥狀的風險。15，23

4　小結(jié)

綜上所述，加巴噴丁作為傳統(tǒng)的抗癲癇藥物，有明顯的鎮(zhèn)痛和止癢作用，可以通過改變神經(jīng)閾值來改善患者由皮膚疾病引起的疼痛和瘙癢，另外該藥不良反應(yīng)較少，耐受性良好，安全性較高，越來越受到皮膚科醫(yī)生的青睞。目前，該藥的鎮(zhèn)痛效果已得到普遍認可，大量應(yīng)用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛，針對復(fù)雜性疼痛也有顯著療效，并可與非甾體類抗炎藥或其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。除此之外，該藥還改變了皮膚科臨床傳統(tǒng)的瘙癢治療方案，為皮膚病引起瘙癢的治療提供了新的選擇，有可能成為皮膚病止癢的一線藥物，但目前仍需要大樣本隨機對照病例研究來進一步證實。

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（收稿：2015-04-13 修回：2015-04-22）

App lication of gabapentin in dermatosis

YANG Jia-yi，ZHAO Jing-jun.Tongji Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai，200065

Gabapentin is a kind of traditional antiepileptic drug which takes effect through changing the neuron threshold by regulating the calcium-bindingα2δsite and concentration of GABA.In recent years，gabapentin has been widely used in the treatment of pain and pruritus caused by dermatosis，which is reviewed in this paper.

gabapentin；pain；pruritus

同濟大學附屬同濟醫(yī)院，上海，200065