250批/年多肽類原料藥凍干注射制劑生產工藝探討

方文龍 張秋萍 郝俊霞 姜國平

【摘 要】本文根據多肽類凍干制劑的生產工藝流程，對影響多肽類藥物凍干注射制劑的配制流程、多肽類凍干制劑的過濾除菌方法、多肽類凍干制劑的生產以及保存溫度、多肽類凍干制劑的生產與保存時間以及多肽類凍干制劑的穩定性因素進行分析；同時，對多肽類藥物冷凍干燥過程中的各環節對凍干類藥物的影響進行闡述，最后總結出凍干類藥物的生產、保存與冷凍干燥的最佳方法。

【關鍵詞】多肽類 穩定性 冷凍干燥

【Abstract】 Custom peptide synthesis in this paper， based on the production process of a lyophilized pharmaceutical dosage form， and influence the configuration of the polypeptide drugs freeze-dried injection preparation process， the polypeptide freeze-dried preparation methods of filtering aseptic，polypeptide freeze-dried preparation production and preservation temperature， polypeptide freeze-dried preparation production and save the time and the stability of the polypeptide freeze-dried preparation factors analysis；At the same time， for each link in the process of freeze-drying polypeptide drugs for freeze-dried expounds the influence of drugs， finally sums up the lyophilized drugs production， preservation and the best way to freeze drying.

【Key words 】polypetide stability freeze drying

隨著生物技術的迅速發展蛋白類等生物技術藥物在現代疾病的預防和治療中應用日益廣泛。因為蛋白質多肽類藥物穩定性差，口服或其他非注射給藥途徑生物利用率低，所以目前大部分蛋白藥物采用注射給藥。有數據統計表明，這幾年蛋白藥物市場年增長率達到19%。多肽類藥物凍干制劑再生產和儲存過程中，經常會出現藥物失活現象。而且，過多的水分可使蛋白類藥物發生氧化變質的幾率增大而導致變性。本文將進一步研究影響凍干制劑的穩定性因素及冷凍干燥過程中的各個環節。

1 各因素對凍干制劑的影響

1.1 溫度方面的影響

溫度是影響凍干制劑的最重要因素之一，凍干制劑的貯存溫度必須低于其玻璃轉變溫度。有時候可能一時的疏忽溫度過高，超過凍干制劑的玻璃轉變溫度，藥品的分子運動加快，凍干制劑的表面萎縮，結塊，變色嚴重。

1.2 剩余含水量的影響

調研各大凍干制劑生產地，我們發現一般來說在剩余含水量在4.6%-7.6%范圍內凍干制劑的保存時間較長，所以凍干制劑的剩余含水量控制在5%—7%，以保持穩定，這是凍干制劑的最佳濕度。

1.3 所加的凍干制劑的保護劑類型的影響

在生產過程中干燥階段以及貯存階段，藥物溫度都必須低于玻璃溫度，為了保證藥物干燥過程中溫度低于玻璃溫度，縮短干燥時間避免浪費，最好的方法是加入玻璃溫度較高的保護劑。

2 多肽類凍干制劑的冷凍與干燥

由于藥品冷凍過程會產生多種應力，對凍干藥品的藥性有很大的影響，所以溫度不可過低，降溫過程越快速越好，而對于減少凍干損傷和提高藥品的質量有重大的意義。藥品的干燥過程可以分為兩個階段。在一次干燥階段除去自由水，在二次干燥階段除去部分結合水。

3 產品及原料

生成規格的A劑型6mg/7ml，B劑型1.5mg/2ml，制成產品為多肽無菌凍干制劑。

4 項目建設的目的和意義

多肽是一類在氨基酸構成及其連接方式上與蛋白質相同，但在某些性質方面又有別于蛋白質的物質，相比而言多肽在結構上比蛋白質簡單。

所有生物細胞都能合成多肽，但同時也受各種多肽的調節。而多肽類原料藥凍干注射制劑在各個方面都有重要作用，尤其在醫學上，目前我國也在這方面已經產業化了，但依舊存在諸多難題，故對多肽類原料藥凍干注射制劑的進一步研究顯得尤為重要。

5 多肽類藥物的研究開發

傳統的多肽類藥物主要是多肽類激素，近年，多肽類藥物的開發已經發展到疾病防治的各個領域，下面介紹以下幾種多肽類藥物凍干制劑的應用。

5.1 多肽疫苗

多肽疫苗是目前疫苗研究領域內較受重視的研究方面之一，目前世界上對病毒多肽疫苗進行了大量的研究和開發。1999年國外學者從丙肝病毒 （HCV）外膜蛋白 E2 內篩選出一種多肽，它可刺激機體產生保護性抗體。

5.2 用于心血管疾病的多肽

現已發現很多植物中有效降血壓、調血脂、溶血栓等作用的物質成分是小分子多肽，因此從植物中發現并提取新的活性肽和改良一些多肽的開發已成為多肽類藥物研究的方向。

5.3 抗腫瘤多肽

經過科學研究，現在已發現很多與腫瘤相關的基因以及對腫瘤產生作用的調控因子有關，所以篩選與這些基因和調控因子特異性并結合一些特異性的多肽，從而讓他們抑制腫瘤。

6 結語

制造穩定的多肽類原料藥凍干注射制劑，必須要了解凍干制劑的制備過程中應注意的事項以及影響儲存該類藥品的穩定性因素，了解冷凍干燥的一般流程，從而避免藥物的變性，提高藥品的穩定性，避免能源的浪費。雖然我國多肽類原料藥凍干注射制劑近年來雖然有了明顯的進展，但與發達國家相比仍有較大差距。所以加大在多肽類原料藥凍干注射制劑制造商的力度是我國必將進行的。

參考文獻：

[1]王鳳山，張天民，王福清.我國多肽類藥物現狀與發展方向[J].食品與藥品，2005（6）：1-5.

作者簡介：方文龍（1993—），男，漢族，湖北咸寧人，北方民族大學化工學院，北方民族大學化學工程與工藝專業大三學生；張秋萍（1994—），女，土家族，湖南湘西土家族苗族自治州人，北方民族大學化工學院，北方民族大學化學工程與工藝專業大三學生；郝俊霞（1994—），女，漢族，湖北襄陽人，北方民族大學化工學院，北方民族大學化學工程與工藝專業大三學生；指導教師：姜國平（1966—）男，漢族，內蒙古自治區烏蘭察布人，高級工程師，北方民族大學過程裝備與控制工程專業系主任，從事壓力容器設計研究工作。