術后殘余神經肌肉阻滯的研究進展

陳虹宇 李永忠 梁彪

[摘要] 肌松藥在臨床麻醉中應用已久，隨之而來的術后殘余神經肌肉阻滯效應時有發生，嚴重者危及手術患者生命，已日益受到麻醉醫師和學者重視。本文查閱近年來術后殘余神經肌肉阻滯的相關著述總結了殘余肌松的診斷標準、發生率及相關影響因素、危害及后果、預防和處理的研究現狀，為臨床殘余神經肌肉阻滯的認識和應對提供一些指導。

[關鍵詞] 術后殘余神經肌肉阻滯；肌松監測；肌松拮抗；Sugammadex

[中圖分類號] R614 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）06-0160-05

Advances in the postoperative residual neuromuscular blockade

CHEN Hongyu1 LI Yongzhong2 LIANG Biao1

1.Department of Anesthesiology，the Second People's Hospital of Yichang City in Hubei Province，Yichang 443000， China；2.Department of Orthopedics，the Second People's Hospital of Yichang in Hubei Province，Yichang 443000，China

[Abstract] Neuromuscular blocking drugs have been used in clinical anesthesia for a long time， there are some postoperative residual neuromuscular blockade（RNMB） will be followed. The severe RNMB will endanger surgical patient life， on which more emphases have been laid gradually by anesthesiologists and scholars. This article is aimed to provide some guidelines for recognizing and dealing of RNMB， which summarized the advance of the diagnostic critena of RNMB， the incidence arid factors of RNMB， the harm， the consequence， preventing and treating by looking into references in recent years.

[Key words] Postoperative residual neuromuscular blockade； Neuromuscular function monitoring； The antagonism of the neuromuscular blockade； Sugammadex

肌松藥在臨床麻醉中不可或缺，從最初運用兼具麻醉和肌松作用的乙醚到去極化肌松藥箭毒和琥珀膽堿用于臨床，非去極化肌松劑的兩大類芐異喹啉類和甾類極大發展，肌松劑作為麻醉的輔助用藥已走過80余年。滿足麻醉誘導和肌松維持的同時也帶來了諸多問題，上世紀中葉就發現使用肌松藥后圍手術期死亡率風險增加6倍。作為麻醉不良事件的肌松藥術后殘余神經肌肉阻滯作用（residual neuromuscular block， RNMB，亦稱為殘余肌松作用）逐漸被發現和受到重視，研究發現術后早期死亡率與殘余神經肌肉阻滯關系密切[1]。本文總結殘余神經肌肉阻滯的診斷標準、發生率、監測、拮抗劑應用等方面的研究現狀予以闡述。

1 殘余肌松診斷標準演變

肌松監測技術的發展為殘余肌松作用提供了量化指標，早在1970年尺神經四個成串刺激比值（train of four stimulation ratio，TOFr，T4/T1）就被引入臨床來監測神經肌肉功能。當TOFr≥0.70時，受試者的肺活量、最大吸氣量和呼氣量均接近正常，此指標作為神經肌肉恢復的金標準沿用20余年。TOFr<0.70被認為是術后肺部并發癥的危險因素之一，1997年Kopman等[2]推薦將TOFr<0.9作為殘余神經肌肉阻滯的判斷標準。TOFr≥0.9是肌松恢復的標準，現已被普遍接受。Suzuki等[3]的研究發現，進行肌松監測時，四次成串刺激（train-of-four stimulation，TOF）基線值通常>1.0，通過對TOF值進行基線修正可以更加準確地評估術后肌松殘余。用加速度儀進行肌松監測TOFr需要≥1.0才能確保殘余神經肌肉阻滯恢復[4]。最近來自Heier等[5]的對20例患者的臨床試驗發現只有當校正后的TOFr至少達到0.9才能保證所有肌肉功能全部恢復。

2 殘余肌松作用的發生率

報道的肌松藥的殘余神經肌肉阻滯的發生率差異很大，受肌松藥的種類、研究方法、儀器設備、評估標準、受試人群、年齡等多種因素影響。Naguib等[6]總結了1979～2005年的24項臨床研究發現使用中時效非去極化肌松藥病例TOFr<0.7的發生率為12%，TOFr<0.9的發生率達到41%。使用中時效肌松劑術后TOFr <0.7的發生率為11%，而用長效肌松劑發生率則為35%。Murphy等[7]總結2000～2008年15項臨床研究，其中2003年以后的9項以TOFr<0.9為殘余神經肌肉阻滯的診斷標準，發現殘余肌松發生率在3.5%～88%。最近該團隊調查老年和青年全麻手術患者各150例發現術后殘余神經肌肉阻滯發生率差異顯著，分別達到57.7%和30.0%[8]。Yu等[9]牽頭開展的一項來自對國內1571名經歷腹部手術患者（67%為腹腔鏡手術）的前瞻多中心臨床調查研究顯示術后殘余神經肌肉阻滯總的發生率達到57.8%。Batistaki等[10]調查520例麻醉后恢復室（postanesthesia care unit，PACU）中的手術患者（>18歲）RNMB發生率為10.8%。Fortier[11]研究了經歷<4 h的開放或腹腔鏡手術患者的殘余神經肌肉阻滯作用，241例拔管后監測發現RNMB發生率為63.5%，207例返回PACU后監測發現RNMB發生率為56.5%。可見RNMB發生率還受監測時間的影響。中時效非去極化肌松藥中的芐異喹啉類和甾類均有報道殘余神經肌肉阻滯高于另一類，可見殘余肌松作用發生率影響因素廣泛，各學者觀點不一。

3 術后殘余肌松的危害及后果

殘余肌松可以引起一系列的生理功能紊亂和術后并發癥。可能導致患者在麻醉恢復期損害咽喉肌的收縮力引起咽反射減弱[12]、吞咽功能障礙[13]、呼吸道梗阻[14，15]、增加反流誤吸風險[16]、低氧血癥[17]和高碳酸血癥、乏力、復視[18]、甚至死亡[19]。尤其是呼吸相關肌群的殘余阻滯是引起術后呼吸功能損害和增加術后并發癥的高危因素[20]，對術后患者的預后及恢復時間影響較大[17]。

殘余神經肌肉阻滯導致的肺部并發癥包括低氧血癥、呼吸音異常、肺炎、呼吸衰竭、支氣管痙攣、肺不張等。Murphy等[17]發現殘余肌松作用會引起嚴重呼吸不良事件發生，發生率為0.82%，發生的病例中TOFr為（0.62±0.2）。有報道顯示術畢拔管后發生殘余神經肌肉阻滯的患者在PACU停留時間明顯長于未發生殘余神經肌肉阻滯者，恢復時間延遲[21]。

4 術后殘余肌松的預防和處理

4.1 規范合理使用肌松藥物

避免使用長效非去極化肌松藥，其產生殘余神經肌肉阻滯的風險是中效肌松藥的3～4倍。盡量不在術中追加中長效非去極化肌松藥，還要注意根據患者的基本情況、藥物代謝動力學特點和藥物相互作用個體化用藥，選擇合適劑量、給藥方式。選用起效迅速和對心血管系統影響小的肌松藥，縮短置入喉罩或氣管插管時間，維護氣道通暢。用非去極化肌松藥置入喉罩，其劑量為1～2倍95%有效藥物劑量（95% effective dose，ED95）氣管插管劑量為2～3倍ED95。全麻維持期通常間隔30 min追加初量1/5～1/3的中時效非去極化肌松藥。盡量不聯合使用肌松藥，根據手術要求選擇不同劑量。特殊患者如剖宮產孕婦、危重癥患者、肝腎功能不全患者、新生兒和嬰幼兒應調整肌松藥的選擇和劑量[18]。

4.2 肌松評估和監測

預防術后殘余肌松的發生除了合理規范使用肌松藥外還需做好臨床評估，全麻恢復期，取得患者配合后通過5 s內抬頭、抬腿、握拳、伸舌、搭肩等試驗初步評估。由于此方法主觀性強、可靠性差、不能量化，目前臨床常用肌松監測設備來客觀準確地評估肌松情況，方法主要有肌機械描記法（mechanomyograph， MMG）、肌電描記法（electromyography，EMG）、壓電神經肌肉描記法（piezoelectric EMG，PzEMG）、肌音描記法（phonomyograph，PMG）、肌肉加速度描記法（accelero-myograph，AMG）。肌肉加速度測量儀是目前臨床最常用的肌松監測儀。常用的刺激模式有單次顫搐刺激（single-twitch stimulation，SS）、強直刺激（tetanic stimulation，TS）、雙短強直刺激（double-burst stimulation，DBS）、強直刺激后記數（post-titanic count stimulatiom，PTC）及TOF。TOF和DBS主要監測是否存在RNMB[18]，目前最常用的是TOF。術中可靠地監測肌松可以指導單次追加藥物的時間，提示持續輸注藥物的劑量調整，結合手術進展選擇合適的停藥時機，減少術畢肌松殘余。Bailard等[22]回顧性研究發現術中定量監測肌松的開展率從1995年的2%逐年提高，到2004年升高至60%，術后殘余神經肌肉阻滯發生率從62%降至3%。一項155例的臨床研究報道顯示術中用AMG進行監測肌松組術后早期肌無力發生率更低，有更高的恢復質量[15]。Fuchs-Buder等[23]發現未行TOF監測肌松組術后肺活量降低、低血氧、呼吸道梗阻的發生率大大提高。Claudius等[24]在研究使用單個插管劑量的羅庫溴銨的殘余肌松現象時發現，拮抗常規劑量羅庫溴銨的阻滯作用，需要花3.5 h，肌松藥的注射率的顯著的個體差異使肌松監測成為必要。Locks Gde[19]對2012年巴西麻醉師肌松藥使用情況的1296份問卷的調查報告顯示不到15%的麻醉師常規使用肌松監測設備，可見肌松監測在臨床實踐中普及率還不是很高。另一方面，近年來也有報道顯示即使使用校準加速度描記法也不能保證最大可靠度，恢復估高率達到15%[25]。因此使用適當肌松監測并不意味著仔細觀測和術后促神經肌肉功能恢復的治療是多余的。

4.3 合理使用膽堿酯酶抑制藥新斯的明預防和治療殘余肌松

當神經肌接頭的膽堿能受體75%以上被阻滯時才出現較明顯的肌松作用，TOFr恢復接近1時仍有肌松劑結合著大部分受體，因此臨床肌松拮抗劑的應用顯得甚為必要。近幾十年來膽堿酯酶抑制劑被認為是唯一藥理學上能逆轉非去極化阻滯的肌松拮抗劑，臨床常用的膽堿酯酶抑制劑是新斯的明。術中維持深度肌松的患者要更加注意在麻醉恢復期合理使用肌松拮抗劑。Kopman等[26]研究認為拮抗劑應在TOF出現2～3次反應后使用較為安全有效。Plaud等[27]推薦只有當TOF出現4次反應新斯的明才應該用于逆轉殘余肌松阻滯。甾類非去極化肌松藥瑞庫溴銨深度阻滯時，早期使用新斯的明可以加速肌松恢復過程。雖然有研究指出使用肌松拮抗劑并不減少術后呼吸系統并發癥，但Srivastava等[28]綜合了多項研究得出以下結論：不拮抗比拮抗肌松殘余發生率更高，不拮抗的自然恢復并不可靠。但掌握拮抗的時機與劑量也非常關鍵，Fuchs-Boder等[29，30]指出在氣體麻醉或靜脈麻醉維持淺神經肌肉阻滯水平（TOFr>0.4）時小劑量新斯的明能快速達到有效拮抗，20 μg/kg新斯的明10 min恢復，30 μg/kg新斯的明5 min恢復。而對于超重和肥胖手術患者，Joshi等[31]研究發現按體重給予新斯的明，RNMB的恢復較正常體重者在TOF 0.7～0.9時相明顯延遲。新斯的明使用后拔管前應仔細評估患者的肌松恢復情況，盡量保持機械通氣直到肌松藥作用完全消退。

新斯的明通過抑制膽堿酯酶來提高局部乙酰膽堿的濃度，其肌松拮抗作用有封頂效應，封頂效應劑量為70 μg/kg。新斯的明對于深度的神經肌肉阻滯無效，有報道顯示深度殘余肌松（TOF出現1～3次反應）時即使給予70 μg/kg的劑量10 min后75%～100%的受試者仍未達到有效的逆轉[32]。膽堿酯酶抑制藥有毒覃堿樣副作用，用藥中要加強肌松監測。有報道顯示新斯的明逆轉殘余肌松恢復后可能影響呼吸道完整性和膈肌功能[33]。

4.4 新型肌松拮抗劑Sugammadex的應用前景

Sugammadex是一種經過修飾的γ-環糊精，它只能與甾類肌松藥化學螯合，加速羅庫溴銨、泮庫溴銨、維庫溴銨等甾類肌松藥與N型膽堿受體分離，從而逆轉肌松，具有用藥個體差異小、明顯的劑量依賴性、能夠逆轉深度肌松的優點。2008 年歐洲麻醉協會批準Sugammadex作為常規逆轉羅庫溴銨或維庫溴銨神經肌肉阻滯的藥物，其已在逾 75 個國家獲得批準。其推薦用藥劑量是2 mg/kg來治療TOF反應至少2次的殘余神經肌肉阻滯，對于強直刺激后記數達1～2的深肌松治療劑量應達到4 mg/kg[34]。Blobner 等[35]在98例手術患者靜脈丙泊酚誘導七氟烷維持麻醉期間給予羅庫溴銨，當T2（the second twitch response of the TOF）出現時分別給予Sugammadex 2 mg/kg 或新斯的明 50 mg/kg。兩組 TOFr 恢復到 0.9 平均時間Sugammadex組（1.5 min）顯著短于或新斯的明組（18.6 min），Sugammadex組98%的患者5 min內TOFr 恢復到 0.9顯著高于新斯的明組的11%。Schaller 等[36]發現羅庫溴銨肌松作用消除到 TOFr=0.5 時，靜脈注射Sugammadex 0.22 mg/kg，僅 2 min TOFr 就恢復到0.9。而TOFr=0.5 時靜脈注射新斯的明34 μg/kg，殘余神經肌肉阻滯恢復時間需要5 min，提示Sugammadex消除羅庫溴銨肌松作用的速度明顯比新斯的明快。Cheong SH等[37]研究發現聯合應用Sugammadex和新斯的明可以減少RNMB的恢復時間并減少Sugammadex的需要量。Badaoui等[38]研究腹腔鏡下縮胃手術治療肥胖癥用Sugammadex逆轉術后深度RNMB，分別按實際體重和理想體重計算的Sugammadex的劑量應用，兩組逆轉時間無明顯差異，而按理想體重可以明顯減少Sugammadex的用量，在理想體重劑量上加量35%～50%也不會增加不良反應的發生率。

Sugammadex快速性、安全性和有效性已被眾多臨床應用證實。然而應用32 mg/kg劑量的Sugammadex常會出現味覺障礙的不良反應，其他不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、咳嗽、口干、感覺異常和失眠等[39]。其引起的過敏反應也日漸受到重視。Sugammadex在高劑量[（16～96）mg/kg]應用被證實較常規劑量出現更多的過敏反應[40]。Sugammadex也因過敏反應問題及心臟風險三度被FDA否決。其潛在的不良反應和對各器官功能可能的不良影響則需要更多研究證實。

5 問題及展望

隨著對麻醉質量的要求及控制標準不斷提高，麻醉醫師對術后殘余神經肌肉阻滯的認識及重視較十年前有了很大提高，肌松監測技術在臨床麻醉中應用已經逐漸增多，其中仍然存在不少問題，比如大多數麻醉醫師還是主要靠臨床觀察評估判斷術后患者的肌松恢復情況，肌松監測設備利用率較低，各種肌松劑的使用、維持及追加還不夠規范，臨床可用的拮抗劑的種類也比較有限，新型拮抗劑Sugammadex的安全性有待進一步驗證。殘余神經肌肉阻滯是目前臨床麻醉中常見的并發癥。可能帶來嚴重后果，應當引起所有麻醉醫師的重視，不斷探索術后早期消除殘余神經肌肉阻滯的方法。合理應用肌松劑、定量肌松監測、使用肌松拮抗劑，培養處理殘余神經肌肉阻滯的臨床思維可以明顯提高麻醉質量，保障手術患者的安全性。

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（收稿日期：2015-12-24）