慢性阻塞性肺疾病患者丘腦氫質(zhì)子磁共振波譜分析研究

王宇　譚西英

【摘要】 目的：研究慢性阻塞性肺疾病患者丘腦氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）的特點。方法：選擇2011年12月-2015年1月本院收治的COPD患者36例作為患者組，33名健康志愿者作為對照組。所有入組對象均采用1H-MRS檢測雙側(cè)丘腦的N-乙酰基天門冬氨酸（NAA）、膽堿復(fù)合物（Cho）和肌酸復(fù)合物（Cr），比較兩組NAA/Cr、Cho/Cr值并分析其與發(fā)病年數(shù)的關(guān)系。結(jié)果：患者組雙側(cè)丘腦NAA/Cr值均顯著低于對照組，雙側(cè)丘腦Cho/Cr值均顯著高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；患者組雙側(cè)丘腦NAA/Cr值均與發(fā)病年數(shù)呈顯著性負(fù)相關(guān)，雙側(cè)丘腦Cho/Cr值均與發(fā)病年數(shù)呈顯著性正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：慢性阻塞性肺疾病患者存在丘腦神經(jīng)元的代謝異常。

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病； 氫質(zhì)子磁共振波譜分析； 丘腦

【Abstract】 Objective：To identify the features of hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy（1H-MRS） in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Method：36 patients with chronic obstructive pulmonary disease in our hospital from December 2011 to January 2015 were selected as the patients group，33 healthy volunteers were selected as the control group.Their NAA，Cho and Cr of the thalamus were tested by 1H-MRS.The values of NAA/Cr and Cho/Cr were compared between the two groups.The relationships between the values of NAA/Cr，Cho/Cr and attack years were analyzed.Result：The NAA/Cr ratios of the bilateral thalamus in the patients group were lower than those in the control group，the Cho/Cr ratios of the bilateral thalamus in the patients group were higher than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The NAA/Cr ratios of the bilateral thalamus had significant negative correlations with attack years，the Cho/Cr ratios of the bilateral thalamus had significant positive correlations with attack years（P<0.05）.Conclusion：Abnormal metabolism of neurons existed in the thalamus of patients with chronic obstructive pulmonary disease.

【Key words】 Chronic obstructive pulmonary disease； Hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy；Thalamus

First-authors address：The First Peoples Hospital of Xinxiang City，Xinxiang 453003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.036

近年來，由慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）導(dǎo)致的腦功能和結(jié)構(gòu)損害逐步成為研究熱點[1]。氫質(zhì)子磁共振波譜分析技術(shù)（1H-MRS）作為一種無創(chuàng)的功能檢查方法，可研究感興趣腦區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)濃度和代謝情況，現(xiàn)廣泛用于腦科學(xué)的研究中[2-3]。本研究探討COPD患者丘腦1H-MRS的特點，以期為COPD患者中樞系統(tǒng)損害的神經(jīng)生物學(xué)研究提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年12月-2015年1月在本院順序住院的COPD患者36例作為患者組，其中男18例，女18例；年齡51～80歲，平均（66.3±12.9）歲；受教育年限0～9年，平均（5.6±3.7）年；口腔溫度36.9～37.5 ℃，平均（36.9±0.6）℃。選擇自愿參加本研究的本院職工及附近社區(qū)的居民為對照組，共入組33名，其中男16名，女17名；年齡50～80歲，平均（65.8±13.1）歲；受教育年限0～10年，平均（4.9±4.8）年；口腔溫度36.6～37.6 ℃，平均（36.8±0.6）℃。兩組年齡、性別、受教育年限、口腔溫度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有入組對象均對本研究知情同意，本研究獲得本院倫理委員會的同意批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 患者組：（1）符合美國胸科協(xié)會和歐洲呼吸病學(xué)會共同制定的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）病程大于5年；（3）能配合檢查；（4）至少7 d內(nèi)未使用影響腦內(nèi)乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的藥物；（5）年齡50～80歲；（6）無腦卒中、顱腦外傷、腦腫瘤、癲癇、精神異常等病史；（8）無磁共振檢查禁忌；（9）右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）短期內(nèi)應(yīng)用影響腦內(nèi)生化代謝的藥物或針劑；（2）不能配合檢查；（3）藥物、毒品或酒精依賴；（4）神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常；（5）伴有重要臟器結(jié)構(gòu)或功能異常；（6）精神發(fā)育遲滯及老年癡呆；（7）影像學(xué)檢查提示存在丘腦梗死及缺血變性灶。對照組：經(jīng)向本人及知情者了解，確認(rèn)以往從未罹患COPD；影像學(xué)檢查提示丘腦無梗死及缺血變性灶；無認(rèn)知功能障礙；無高血壓、肺心病等慢性病史；無嚴(yán)重軀體疾病，如心、肝、腎等疾病及內(nèi)分泌疾病；無精神活性藥物服用史；無檢查禁忌證。

1.3 方法 本研究采用病例-對照研究設(shè)計，進行橫斷面研究。由本院呼吸科的兩位經(jīng)過正規(guī)培訓(xùn)的主治醫(yī)師嚴(yán)格根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)確定入組對象。所有研究對象均在當(dāng)天下午2∶30-5∶30進行MRS檢查。1H-MRS檢查采用Philips achieva 1.5 T超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)，由1名經(jīng)驗豐富的影像科副主任醫(yī)師和1名經(jīng)過飛利浦公司培訓(xùn)的專業(yè)技師進行。利用空間定位技術(shù)選取雙側(cè)丘腦對稱部位相同容積的感興趣區(qū)，保證同一受檢者左右側(cè)及不同受檢者之間的一致性。信號經(jīng)隨機軟件處理后轉(zhuǎn)換為數(shù)據(jù)和波譜圖來反應(yīng)NAA、Cho與Cr的相對水平，數(shù)字以百萬分之一（10-6）表示。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 統(tǒng)計分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件包，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組NAA/Cr值及Cho/Cr值的比較 患者組雙側(cè)丘腦NAA/Cr值均顯著低于對照組，雙側(cè)丘腦Cho/Cr值均顯著高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 患者組NAA/Cr、Cho/Cr值與發(fā)病年限的相關(guān)性分析 患者組雙側(cè)丘腦NAA/Cr值均與發(fā)病年數(shù)呈顯著性負(fù)相關(guān)（左側(cè)丘腦r=-0.711，P<0.05；右側(cè)丘腦r=-0.677，P<0.05），雙側(cè)丘腦Cho/Cr值均與發(fā)病年數(shù)呈顯著性正相關(guān)（左側(cè)丘腦r=0.700，P<0.05；右側(cè)丘腦r=0.687，P<0.05）。

3 討論

隨著人們對COPD患者認(rèn)知功能研究的逐步深入，由其導(dǎo)致的慢性腦功能異常或結(jié)構(gòu)損傷逐步成為研究熱點。目前，僅有COPD大鼠模型的MRS研究相關(guān)報道，尚未見相似的臨床研究報道[5]。

NAA由成熟細(xì)胞的線粒體產(chǎn)生，在腦內(nèi)幾乎全部位于成熟的神經(jīng)元內(nèi)，而神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中不含NAA[6]。因此，NAA濃度變化主要反映了神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)功能狀態(tài)和數(shù)量變化。濃度降低提示神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)破壞、功能異常及數(shù)量減少等[7]。NAA的相對或絕對減少是由神經(jīng)元功能異常或是結(jié)構(gòu)損害引起，或是兩者的綜合作用，尚無統(tǒng)一結(jié)論。Liu等[8]認(rèn)為NAA減少可能與神經(jīng)元結(jié)構(gòu)破壞或缺失有關(guān)，而輕度的NAA減少可能與神經(jīng)元功能異常有關(guān)，但上述結(jié)論尚未得到研究者的反復(fù)證實。本研究結(jié)果顯示，COPD患者NAA/Cr較正常對照組顯著降低，提示COPD患者雙側(cè)丘腦均存在神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)損害、功能異常及大量神經(jīng)元凋亡，推測丘腦代謝異常可能是COPD并發(fā)慢性腦功能損害的早期病理改變之一。有關(guān)COPD患者NAA濃度降低的機理目前尚不清楚。NAA主要在神經(jīng)元的線粒體合成，線粒體的功能狀態(tài)對NAA含量有著重要的影響[9]。推測NAA降低可能與以下因素有關(guān)：COPD患者肺通氣和肺換氣異常導(dǎo)致血液中氧飽和度相對較低，可能通過影響線粒體代謝而導(dǎo)致NAA代謝異常；COPD患者多為高齡，高齡患者多伴有不同程度的動脈硬化改變，由此導(dǎo)致的雙側(cè)丘腦供血相對不足可能導(dǎo)致丘腦神經(jīng)元功能狀態(tài)的異常進而導(dǎo)致NAA濃度降低；腦組織相對缺氧造成神經(jīng)元內(nèi)山梨醇的大量積聚，山梨醇有很強的吸水性，使神經(jīng)元發(fā)生水腫破壞進而使神經(jīng)元凋亡增加，亦可能是導(dǎo)致NAA降低的機制；亦不能排除COPD患者在某些物質(zhì)代謝過程中存在NAA消耗增多的可能。Yoo等[10]采用Meta分析結(jié)果提示，COPD患者腦內(nèi)NAA減少的部位較為廣泛，其中以海馬、丘腦和額葉最為明顯，與本研究結(jié)果一致。目前國內(nèi)尚未見以COPD患者為研究對象的相同研究報道，尚需要進一步擴大樣本量，進行多中心大樣本研究證實。

Cho反映總膽堿含量，主要反應(yīng)細(xì)胞膜的完整性，亦反映了細(xì)胞膜脂質(zhì)的轉(zhuǎn)換[11]。Bernardi等[12]認(rèn)為Cho參與髓鞘的形成，與神經(jīng)細(xì)胞髓鞘的完整性密切相關(guān)。Cho值的升高具有病理學(xué)意義，Najm等[13]認(rèn)為Cho升高與大腦神經(jīng)退行性變、腦損傷以及其他腦損害所致的反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生和星狀細(xì)胞增多有關(guān)。Algin等[14]認(rèn)為其增高可能與肌醇代謝速率增強、細(xì)胞密度改變、細(xì)胞膜磷脂成分更新加速、局部代謝率變化及內(nèi)分泌狀態(tài)改變等過程有關(guān)。本研究證實，COPD患者雙側(cè)丘腦的Cho/Cr值均顯著高于正常對照組。有關(guān)COPD患者Cho增高的機制尚不清楚，Barbier等[15]認(rèn)為組織缺氧性病變可能導(dǎo)致氧自由基的大量堆積，因此推測低氧血癥可能抑制超氧化物歧化酶的活性，超氧化物歧化酶被抑制后降低了其清除自由基能力，進而導(dǎo)致細(xì)胞膜的破壞增加。凌學(xué)鋒等[5]觀察到COPD實驗鼠細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白糖基化異常，因此Cho的增高亦可能與血紅蛋白過多糖基化有關(guān)，血紅蛋白過多糖基化后可影響其攜帶氧氣的功能，從而造成組織缺氧引起細(xì)胞膜損傷而導(dǎo)致Cho濃度增高。本研究結(jié)果證實COPD患者雙側(cè)丘腦可能存在神經(jīng)元細(xì)胞膜的損傷、細(xì)胞膜磷脂代謝障礙、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的異常和膠質(zhì)細(xì)胞的增生等，其發(fā)生的機制尚不清楚，尚需進一步深入研究。

本研究尚有很多不足之處，如樣本量偏少、腦區(qū)選擇單一、未對COPD患者的認(rèn)知功能與丘腦神經(jīng)元的代謝異常進行相關(guān)研究等，尚需要進一步優(yōu)化試驗設(shè)計、擴大樣本量、建立更科學(xué)的對照進行綜合研究。

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（收稿日期：2015-08-31） （本文編輯：王利）