FOXP2基因相關研究綜述

尚永璨

內容摘要：語言的習得是有基因基礎的，干擾正常語言習得的神經發育障礙方面的研究也揭示了語言機制的基因構成。本文梳理了被認為直接影響語言和言語障礙的基因——FOXP2的發現過程、其與語言處理神經認知基礎的關系，以及FOXP2基因的演化。

關鍵詞：FOXP2基因 語言和言語障礙

語言的習得是有基因基礎的，干擾正常語言習得的神經發育障礙方面的研究也揭示了語言機制的基因構成。至今，被認為直接影響語言和言語障礙的基因就是位于7號染色體長臂區域的FOXP2基因（OMIM605317）。

1.FOXP2基因的發現。FOX轉錄因子因為自身的特性而被命名：叉頭框（forkhead-box）或FOX DNA結合域。對這個基因家族的命名針對不同的物種使用不同的寫法：對人類使用全大寫字母——FOXA，對老鼠使用小寫字母——Foxa，對其它物種使用大小寫混合——FoxA。為了研究方便，亞科按照字母順序命名，至今已有17個亞科被確認（FOXA—FOXQ）。叉頭框轉錄因子管轄著真核基因的表達，并且參與一系列多樣化進程，包括形態發生，細胞歸化，以及腫瘤生成。

FOXP2的發現源于遺傳科學家對英國一個被稱作KE家族三代人的研究，人們以KE家族患者（affected KE family members，簡稱AKEFM）所表現出的語言缺陷和障礙為突破口，進行了人類基因與語言障礙為主要特征的語言習得相關性研究。Hurst等（1990）首先發現了KE家族近半數人患有語言紊亂的疾病或者各種嚴重的遺傳性言語障礙。同時，Gopnik（1990）認為可能是由于身體中的一個常染色體顯性基因發生了突變而導致，主要影響以數、性和時態等為特征的形態句法而不是發音。因此，這個基因時常被稱作語法基因或者語言基因。Vargha-Khadem（1998）發現這種基因并不專司語法或語言，且AKEFM對物體的命名比較遲緩，并且缺乏準確性。Fisher等（1998）將KE家族基因突變的研究范圍縮小并定位于約有70個基因的7號染色體長臂（7q31）區域，并把這個突變基因暫時命名為SPCH1。在基因測序期間，Hurst（1990）又找到了另一位也患有先天性言語障礙但不屬于KE家族的病人——一個被稱作“CS”的英國男孩。其與AKEFM的障礙都表征為言語（或發音）動作協調能力障礙，也就是在控制發音器官的運動和次序上存在困難，造成語言產出上的缺陷。Lai等（2001）發現，同一個基因在CS男孩和AKEFM身上都發生了突變。根據基因命名法，人們將這個由Lai等人分離出來的基因（SPCH1）稱為FOXP2。

2.FOXP2與語言處理神經認知基礎。對人類語言能力基因基礎進行研究的終極目標是要解釋清楚這些基因和突變是如何通過對神經發育和大腦功能的作用來影響社交能力的。我們需要整合來自分子和細胞生物學的試驗方法、動物模型和大腦成像技術，從而進一步洞察這些語言障礙的發病機理，最終形成治療干預。

FOXP2基因的表達不僅限于大腦，還見于其他器官，主要是來自前腸內胚層的器官，比如肺和食管。在人類的大腦中，FOXP2在一系列區域進行表達，包括感知覺和邊緣核，大腦皮層和一些動力結構，尤其是紋狀體和小腦部分。在這些解剖區域內，FOXP2的表達通常受限于特定的細分和神經元類型（例如深度皮層，紋狀體中的中型多棘神經元以及小腦中的浦肯野細胞）。FOXP2突變會在胚胎發育期導致大腦缺陷，從而導致對說話非常重要的神經通路的損壞。FOXP2突變而導致語言障礙患者的一個重要共同點就是FOXP2的蛋白質都減少一半，所以Liegeois等（2003）認為這是導致神經組織異常而破壞語言習得的原因，并認為FOXP2在于學習、制定計劃、言語運動序列執行有關的額紋狀體和前額小腦的網絡發育過程中起著重要作用。

3.FOXP2的演化。在人類的進化過程中，由于對語言的影響，FOXP2中兩個氨基酸的替換得到了正向選擇。Konopka等（2009）則還發現由于施加在人腦進化過程中的選擇壓力，對語言回路至關重要的基因網絡也得到了正向選擇。他們認為FOXP2中兩個氨基酸的替換改變了FOXP2轉錄因子對這個基因表達網路系統的調控路徑，人類FOXP2中兩個氨基酸的正向選擇是FOXP2有關語言進化的一種新的生物功能機制。Enard等（2009）也認為這兩個氨基酸的替換改善了人腦的皮質-基底核回路，提高了口面運動和大腦網絡之間的協調性，從而出發語言的進化，對人類的說話起著關鍵的作用。Liegeois等（2003）則發現FOXP2還參與調解鏡像神經元（mirror neuron）的發展，并于語音工作記憶（phonological working memory）有關，這意味著FOXP2對布洛卡區的進化及其在語言中的作用具有重要意義。

這些研究使得FOXP2基因與人類細胞功能的相關性得到進一步顯現，揭示了其對人類大腦發育、疾病和語言等有直接影響的特異通路。與此同時，研究也證實，FOXP2及其靶位在人類語言神經回路的發展和進化史中可能起著關鍵的作用，這將成為今后研究人類語言及其進化分子基礎的一個新的開端。

參考文獻

1.Hurst，J.A.M.Baraitser，E.Auger， F. Graham.&S.Norell.（1990）.An extended family with a dominantly inherited speech disorder.Dev Med Child Neurol，32（4），52-355.

2.Gopnik，M.（1990）.Feature-blind gr

ammar and dysphasia.Nature，344，715.