硝基咪唑類抗結(jié)核新藥研究進(jìn)展

胡明豪 陸宇

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·綜述·

硝基咪唑類抗結(jié)核新藥研究進(jìn)展

胡明豪 陸宇

結(jié)核病嚴(yán)重威脅著人類健康。隨著耐藥結(jié)核病患者的不斷增多，研究活性強(qiáng)、安全性高的抗結(jié)核新藥是解決結(jié)核病防控問題的重要手段。近年來抗結(jié)核新藥研發(fā)取得重大進(jìn)展，其中，硝基咪唑類抗結(jié)核新藥具有強(qiáng)大的抗結(jié)核活性，臨床試驗?zāi)褪苄粤己茫?lián)合使用還有望縮短抗結(jié)核療程。筆者主要從硝基咪唑類藥物體內(nèi)外抗結(jié)核活性、作用機(jī)制及耐藥研究、藥物代謝動力學(xué)、臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述。

結(jié)核； 藥物，臨床試用； 硝基咪唑類

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌(MTB)引起的傳染性疾病。因其治療周期長，患者依從性差，以及治療方案不合理等諸多因素易導(dǎo)致耐藥結(jié)核病的發(fā)生。隨著耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)和廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB)患者的不斷增多，結(jié)核病的防控形勢日趨嚴(yán)峻。2015年世界衛(wèi)生組織(WHO)全球結(jié)核病報告顯示，2014年全球罹患結(jié)核病者有960萬例，有150萬例患者死于結(jié)核病[1]。目前還缺乏有效的治療MDR-TB的藥物，亟需研發(fā)療效確切、治療周期短、安全性高的新型抗結(jié)核藥。

硝基咪唑類化合物最初用作癌癥化療中的放射增敏劑，后來的研究發(fā)現(xiàn)其對培養(yǎng)的復(fù)制期MTB具有活性，在小鼠MTB感染模型具有明顯體內(nèi)活性[2]。CGI-17341作為硝基咪唑類先導(dǎo)化合物，曾由于它的致突變性一度使其深入研究受影響。然而同時發(fā)現(xiàn)，雙環(huán)的硝基咪唑類可能有良好的抗結(jié)核活性。因此，研究人員對CGI-17341進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成一批3位取代的硝基咪唑類化合物，其中超過100種化合物抗結(jié)核活性超過或與CGI-17341相當(dāng)，而且沒有致突變性[2]，PA-824正是這類新化合物之一。

由于硝基咪唑類抗結(jié)核新化合物具有諸多優(yōu)良特性，使得它們的研發(fā)相對比較迅速，有多個化合物處于不同的研發(fā)階段。筆者就研究熱點的硝基咪唑類抗結(jié)核新藥(德拉馬尼、PA-824、TBA-354)的抗結(jié)核活性、作用機(jī)制及耐藥研究、藥物代謝動力學(xué)、臨床應(yīng)用等方面予以綜述。

一、抗結(jié)核活性

1.德拉馬尼(Delamanid、Deltyba、Dlm、OPC-67683)：由日本大冢制藥有限公司研發(fā)，2014年5月已獲歐盟委員會批準(zhǔn)上市。德拉馬尼體外抗MTB具有很高活性，其對67株敏感或耐藥的MTB臨床分離株的最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)值為0.006～0.024 μg/ml[3]；對細(xì)胞內(nèi)MTB也顯示出強(qiáng)大的殺菌活性，0.1 μg/ml劑量的德拉馬尼活性與3 μg/ml劑量的利福平相當(dāng)，且強(qiáng)于3 μg/ml 劑量的異煙肼或1 μg/ml劑量的PA-824。在治療小鼠慢性MTB感染模型中，小鼠肺活菌計數(shù)明顯隨著德拉馬尼劑量(≥0.313 mg/kg)的增加而下降，并且在0.625 mg/kg的給藥劑量時，菌負(fù)荷下降95%，可見其活性呈劑量依賴型。在美國癌癥研究所(Institute of Cancer Research，ICR)小鼠模型中，含德拉馬尼的新聯(lián)合療法與標(biāo)準(zhǔn)治療方案就MTB清除率比較：前者在治療最初的3個月表現(xiàn)出MTB清除率快速而一致性的下降，且治療4個月后，6只小鼠肺中均未發(fā)現(xiàn)有菌落。而標(biāo)準(zhǔn)方案中，治療6個月后有4只小鼠(n=5)肺中檢測到菌落[3]。這表明包含德拉馬尼的新方案比標(biāo)準(zhǔn)方案可以至少縮短2個月的療程。

2. PA-824(Pretomanid，Pa)：由美國全球抗結(jié)核藥物開發(fā)公司聯(lián)盟(TB alliance)研發(fā)，具有較高的抗MTB活性，它對MTB的MIC為微摩爾級，對MTB敏感株和單耐利福平的臨床分離株MIC值在0.015～0.25 μg/ml，對多耐藥和耐多藥MTB也較敏感，這表明它與現(xiàn)有的抗結(jié)核藥無交叉耐藥性[2]。它對MTB的殺菌濃度僅為其MIC的4倍。甲硝唑常用于治療厭氧菌感染，而PA-824在結(jié)構(gòu)上與它具有一定相關(guān)性。有研究通過建立厭氧環(huán)境培養(yǎng)MTB分離株模型，結(jié)果顯示PA-824具有抗靜止期MTB活性，表現(xiàn)出類似于甲硝唑的殺菌活性[4-5]。在硝基咪唑類化合物中，PA-824不是體外活性最強(qiáng)的抗MTB藥物，但有研究發(fā)現(xiàn)它在感染小鼠的口服給藥治療中表現(xiàn)出活性最強(qiáng)。在治療小鼠MTB感染急性模型中，PA-824按每天25 mg/kg口服給藥，連續(xù)給藥10 d，小鼠肺和脾組織中的MTB負(fù)荷減少量與異煙肼25 mg/kg的給藥劑量相當(dāng)[2]。Tyagi等[6]的小鼠慢性感染模型中，當(dāng)PA-824以1次/d的劑量給藥，其最小有效量和最小殺菌量分別是12.5 mg/kg和100 mg/kg。在起初的2個月內(nèi)，PA-824(100 mg/kg)和異煙肼(25 mg/kg)活性相當(dāng)，但未表現(xiàn)出兩者的協(xié)同作用。但兩者的聯(lián)合使用明顯減少了異煙肼耐藥突變株的出現(xiàn)。在接下來的4個月(利福平+異煙肼+吡嗪酰胺治療2個月后)，PA-824(100 mg/kg)相比于異煙肼(25 mg/kg)或莫西沙星(100 mg/kg)表現(xiàn)出明顯的活性，且與利福平和異煙肼的聯(lián)合使用活性相當(dāng)。

3.TBA-354：是第二代窄譜具有抗結(jié)核作用的硝基咪唑類化合物，對復(fù)制期和非復(fù)制期MTB具有良好的體外抗菌活性，對MTB標(biāo)準(zhǔn)菌株H37Rv和臨床分離株(敏感株或耐藥株)均具有良好抗菌活性。Upton等[7]的研究中，TBA-354 對復(fù)制期H37Rv的MIC值與德拉馬尼相同(0.004 μmol/L)，且均比PA-824(0.034 μmol/L)低。TBA-354 對10株MTB敏感或耐藥的臨床分離株的MIC值范圍是0.02～0.36 μmol/L，同樣比PA-824(0.38～1.39 μmol/L)低。在治療小鼠MTB感染急慢性模型中，它表現(xiàn)出時間和劑量依賴性體內(nèi)殺菌活性，其殺菌效能和德拉馬尼相似，且強(qiáng)于PA-824。在一項新療法的小鼠感染模型研究中[8]，單藥療法的TBA-354功效是PA-824的5～10倍，聯(lián)合貝達(dá)喹啉時功效是PA-824的2～4倍。

二、作用機(jī)制及耐藥研究

硝基咪唑類抗結(jié)核藥具有強(qiáng)大的抗結(jié)核活性，作用機(jī)制獨特。PA-824僅對MTB復(fù)合群具有抗菌活性，而且對非繁殖期MTB或持留菌和耐多藥菌株均具有較強(qiáng)抗菌活性[9]，通過一個全新的作用機(jī)制發(fā)揮作用。它不僅抑制MTB蛋白質(zhì)的合成，還抑制MTB細(xì)胞壁脂質(zhì)的合成[2，10-11]。PA-824 是前體藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中芳香環(huán)上的硝基需經(jīng)MTB的輔酶F420還原激活，進(jìn)而發(fā)揮殺菌作用。在缺氧環(huán)境中，PA-824作為NO供體通過呼吸毒性發(fā)揮作用：它被MTB中的脫氮黃素依賴型硝基還原酶(deazaflavin-dependent nitroreductase，Ddn)激活，導(dǎo)致菌體內(nèi)反應(yīng)性氮成分(尤其是NO)的釋放，使得NO集聚并產(chǎn)生毒性環(huán)境，阻礙菌體內(nèi)正常的電子傳遞，從而殺死非復(fù)制期MTB。此外，PA-824還可以降低菌體內(nèi)三磷酸腺苷水平，使MTB無法獲得維持細(xì)胞膜完整性所需最低能量而致死[2]。在有氧環(huán)境中，PA-824 通過抑制MTB細(xì)胞壁脂質(zhì)合成組分中的甲氧基分枝菌酸和酮基分枝菌酸(區(qū)別于異煙肼抑制α-分枝菌酸)，進(jìn)而發(fā)揮殺菌活性[10,12]。德拉馬尼與PA-824作用機(jī)制相似[3，13]，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌無活性[14]，這提示它們用于臨床抗結(jié)核治療時，在預(yù)防耐藥菌產(chǎn)生上有一定優(yōu)勢。TBA-354作用機(jī)制亦與PA-824相似，詳細(xì)機(jī)制有待更深入的研究。

硝基咪唑類抗結(jié)核藥屬于前體藥，抗結(jié)核活性的發(fā)揮需要依賴菌體內(nèi)輔酶F420(一種藥物代謝酶)的生物轉(zhuǎn)化。因此，研究者們認(rèn)為菌體內(nèi)表達(dá)輔酶F420的有關(guān)基因(fgd1、ddn、fbiA、fbiB、fbiC)中任何一種基因發(fā)生突變是導(dǎo)致這類藥物對MTB發(fā)生耐藥的原因；其中對fgd1和ddn基因(均與前體藥物活化相關(guān))突變的分析發(fā)現(xiàn)，它們的突變位點分布呈現(xiàn)多樣性，主要表現(xiàn)為基因移碼突變或提前終止引起的蛋白完全破壞[15-16]。目前，PA-824對MTB沒有明確規(guī)定的耐藥臨界值，曾有研究中用2 μg/ml作為PA-824耐藥株出現(xiàn)的臨界值[17]；臨床研究中常把0.2 μg/ml作為耐藥臨界值來定義德拉馬尼耐藥，但是這一臨界值尚需進(jìn)一步的臨床確證[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，MTB敏感株對TBA-354自發(fā)產(chǎn)生耐藥的突變率是3×10-7，略高于對PA-824的突變率(6.5×10-7)[17]。而在另一項研究中，MTB對德拉馬尼自發(fā)產(chǎn)生耐藥的突變率(6.44×10-6～4.19×10-5)較高，類似于異煙肼和PA-824，而利福平和莫西沙星相對較低[15]。這表明硝基咪唑類抗結(jié)核藥中PA-824相對不容易產(chǎn)生耐藥，而德拉馬尼單藥用于抗結(jié)核治療將很容易產(chǎn)生耐藥。

三、藥物代謝動力學(xué)

1.德拉馬尼：水溶性差，絕對生物利用度大約在25%～47%之間。空腹服用吸收較差，餐后(尤其是高脂餐)口服比空腹服用生物利用度能提高2倍以上。它與血漿蛋白結(jié)合率在99%以上，血漿半衰期(T1/2)為30～38 h。與一線抗結(jié)核藥相比，其血漿藥物濃度很低。德拉馬尼主要通過糞便排泄，少量通過尿液排泄。血漿中的德拉馬尼主要通過白蛋白代謝，少量通過細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系中的CYP3A4酶代謝，因此也可以用于治療MTB和HIV雙重感染的結(jié)核病患者。雖然德拉馬尼在體內(nèi)的4種主要代謝產(chǎn)物抗結(jié)核活性較弱，但這些代謝產(chǎn)物(尤其是DM6705)可能與QT間期延長有關(guān)[15,18]。

2.PA-824：動物試驗中口服能被迅速穩(wěn)定吸收，進(jìn)而分布到肺脾等靶器官，具有良好的組織穿透性，在靶器官中的濃度遠(yuǎn)高于血漿濃度。單次給藥和多次給藥臨床試驗中，其達(dá)峰時間(Tmax)為4～5 h，T1/2為16～20 h[2，19]。在動物感染模型中，它的口服療效最好。研究表明，它對CYP450酶系沒有明顯抑制作用，這表明PA-824可以與一些依賴于CYP450酶系代謝的藥物聯(lián)合使用，提示它可以用于MTB和HIV雙重感染的結(jié)核病患者的治療。

3．TBA-354：與PA-824和德拉馬尼相比，最明顯的特點是生物利用度高。TBA-354穿透力良好，受食物影響較小(區(qū)別于德拉馬尼)，它半衰期長，最終半衰期為8～12 h，這提示它未來可能用于每日1次的抗結(jié)核治療方案中[7，20]。

四、臨床研究

1.德拉馬尼：臨床Ⅰ期試驗中，其安全性、耐受性和藥效學(xué)研究結(jié)果較好，主要臨床試驗數(shù)據(jù)未在同行評議的期刊發(fā)表，可從歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)官方報告中獲得。正在招募兒童MDR-TB患者的非隨機(jī)臨床試驗旨在確定兒童服用德拉馬尼的劑量及安全性，結(jié)果值得期待(表1)。臨床Ⅱ期試驗中，Diacon等[21]用4種不同劑量組(100、200、300、400 mg，1次/d)的德拉馬尼對54例利福平敏感的結(jié)核病患者早期殺菌活性(early bactericidal activity，EBA)研究發(fā)現(xiàn)，德拉馬尼的平均EBA為中等強(qiáng)度，菌落下降計數(shù)是0.04 logCFU·d-1·ml-1，且各劑量組患者安全耐受。隨后，Gler等[22]的一項隨機(jī)、安慰劑對照、多中心臨床Ⅱ期試驗中，481例MDR-TB患者入組，在2個月的短程聯(lián)合療法中，含德拉馬尼(100 mg，2次/d)的優(yōu)化背景方案試驗組患者痰菌液體培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率較安慰劑組高(分別是45.4%、29.6%)，固體培養(yǎng)也得到類似結(jié)果；雖然臨床上未見QT間期明顯延長(>500 ms)的報道，但含德拉馬尼的方案(200 mg，2次/d；100 mg，2次/d)中QT間期延長發(fā)生頻率高于安慰劑組(分別為13.1%、9.9%和3.8%)，且這些患者中QT間期延長均與臨床表現(xiàn)(如心律失常或暈厥)無關(guān)[22-23]，說明這一不良反應(yīng)與德拉馬尼的使用有關(guān)。Skripconoka等[24]在該方案的后續(xù)開放性研究中發(fā)現(xiàn)，包含德拉馬尼治療≤2個月療程的方案與治療≥6個月的方案相比，滿意的結(jié)果(治愈和完成治療)由55%上升到74.5%，而且MDR-TB患者死亡率由8.3%下降到1%[24-26]。該方案的臨床Ⅲ期研究預(yù)估在2017年5月結(jié)束，我們期待其更多安全性和療效的評估結(jié)果。最新報道的1例嚴(yán)重XDR-TB臨床患者中，德拉馬尼和貝達(dá)喹啉首次在聯(lián)合治療方案中取得比較滿意的結(jié)果[27-29]，這種新聯(lián)合方案值得關(guān)注。即將啟動的由法國無國界醫(yī)生(Médecins Sans Frontières France)贊助的包含德拉馬尼的新聯(lián)合方案(德拉馬尼+貝達(dá)喹啉+氯苯吩嗪+左氧氟沙星+莫西沙星+利奈唑胺+吡嗪酰胺)旨在研究其安全性及療效，結(jié)果值得期待。總之，德拉馬尼使用安全且耐受性良好，臨床試驗中出現(xiàn)的引起研究者們最關(guān)注的主要不良反應(yīng)是QT間期延長，其中低蛋白血癥或許是促使其發(fā)生的危險因素；其他不良反應(yīng)包括惡心、腹痛、頭痛、失眠等有待進(jìn)一步考證[15,18]。

2.PA-824：臨床Ⅰ期研究中，Ginsberg等[19]對PA-824安全性、耐受性和藥效學(xué)進(jìn)行了評估，入選的58例健康受試者對該藥表現(xiàn)出良好的耐受性，且均未出現(xiàn)重大或嚴(yán)重的不良事件(僅有血清肌酐輕微短暫的升高)。在隨后的研究中，他們對47例口服8 d PA-824的健康受試者的腎功能進(jìn)行了評估，結(jié)果表明可逆性的肌酐升高并非導(dǎo)致腎功能產(chǎn)生病理學(xué)影響的原因[30]。Winter等[31]研究了14名健康成人受試者中PA-824和咪達(dá)唑侖(CYP3A4酶底物)的藥物代謝動力學(xué)相互作用，結(jié)果表明PA-824 對CYP3A4酶不具有臨床意義上的誘導(dǎo)或抑制作用。Dooley等[32]對52名健康志愿者PA-824和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(洛匹那韋、利托那韋、依法韋侖)同時服用的安全性、藥物代謝動力學(xué)等研究發(fā)現(xiàn)，受試者對同時服藥完全耐受，洛匹那韋和利托那韋對血漿PA-824 的暴露影響極小，而依法韋侖會降低其血漿暴露。這些結(jié)果表明，PA-824安全性、耐受性和藥物代謝動力學(xué)等方面是比較理想的，還可以考慮用于MTB和HIV雙重感染的結(jié)核病患者的治療。臨床Ⅱ期研究中，Diacon等[33]的一項隨機(jī)化研究結(jié)果顯示，在69例藥物敏感的涂陽肺結(jié)核患者中，PA-824 以4種不同劑量(200、600、1000、1200 mg)給藥時，EBA相同，菌落下降計數(shù)都是0.1 logCFU·d-1·ml-1，結(jié)果表明PA-824的EBA與其血藥濃度高于MIC的時間有關(guān)，而與血藥峰濃度/最低抑菌濃度(Cmax/MIC)無關(guān)，這恰好與Ahmad等[34]的小鼠感染模型中PA-824活性具有時間依賴性研究結(jié)論相符合。研究還發(fā)現(xiàn)，PA-824以100～200 mg(1次/d)的劑量服用14 d似乎是安全有效的，但可能引起輕微的QT間期延長[35]。新藥聯(lián)合治療方案中，PA-824+莫西沙星+吡嗪酰胺平均14 d EBA(0.233)明顯高于其他試驗組(貝達(dá)喹啉、PA-824+貝達(dá)喹啉、貝達(dá)喹啉+吡嗪酰胺：0.061、0.114、0.131)，與標(biāo)準(zhǔn)治療方案(HRZE：0.140)具有可比性，PA-824+莫西沙星+吡嗪酰胺方案耐受性好且安全(85例患者中有1例出現(xiàn)QT間期改變)[36]。后續(xù)的一項8周臨床隨機(jī)對照試驗中，207例受試者(包括敏感和耐藥患者)對PA-824+莫西沙星+吡嗪酰胺方案均表現(xiàn)為良好耐受且安全有效[37]。鑒于該新方案諸多優(yōu)勢，其治療敏感和耐藥結(jié)核患者的臨床Ⅲ期研究正在開展(表1)，以期縮短和簡化抗結(jié)核治療。最新的一項聯(lián)合治療方案(貝達(dá)喹啉+PA-824+利奈唑胺)于2015年3月啟動，旨在對耐藥結(jié)核病患者治療的安全性及療效進(jìn)行評價。綜上可知，PA-824用于MTB的治療是安全有效的。對于PA-824 聯(lián)合莫西沙星使用可能出現(xiàn)QT間期變化，有關(guān)研究正在進(jìn)行。

3.TBA-354：于2015年1月進(jìn)入臨床Ⅰ期試驗，對健康受試者的安全性、耐受性及藥物代謝動力學(xué)進(jìn)行了評估，目前該研究已完成，但未公布相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)論，即將進(jìn)入臨床Ⅱ期研究。

綜上所述，硝基咪唑類抗結(jié)核新藥(德拉馬尼、PA-824、TBA-354)不僅具有強(qiáng)大的體內(nèi)外抗菌活性，而且往往可以同時作用于快速增殖菌群和靜止期非復(fù)制菌群，對MTB敏感株或耐藥株均有良好抗菌活性。全新而獨特的作用機(jī)制，使得它們與傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物無交叉耐藥。但MTB對它們自發(fā)產(chǎn)生耐藥的突變率相對較高，提示臨床應(yīng)用中仍需注意患者自身耐藥情況的發(fā)生，其耐藥機(jī)制仍有待深入研究。它們具有比較理想的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，對CYP450酶系沒有明顯抑制作用。臨床試驗中，這類藥物用于治療耐藥結(jié)核病具有較好的療效，還可以考慮用于MTB和HIV雙重感染的結(jié)核病患者的治療。臨床中的主要不良反應(yīng)為QT間期延長。

表1 硝基咪唑類抗結(jié)核新藥正在進(jìn)行或已完成的臨床試驗

注 數(shù)據(jù)來自遏制結(jié)核病合作伙伴關(guān)系(www.newtbdrugs.org)和美國國立衛(wèi)生研究院臨床試驗官網(wǎng)(ClinicalTrials.gov)，截止到2016年6月

由于耐藥結(jié)核病的發(fā)病形勢日趨嚴(yán)峻，針對耐藥結(jié)核病研發(fā)活性強(qiáng)、安全性高的抗結(jié)核新藥或化療方案具有十分重要的意義，期待這類新藥能夠得到更深入的研究與開發(fā)，早日用于臨床，為耐藥結(jié)核病患者帶來福音。

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(本文編輯：李敬文)

Advance on new anti-tuberculosis drugs of nitroimidazoles

HUMing-hao,LUYu.

DepartmentofPharmacology,BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute,Beijing101149,China

LUYu,Email:luyu4876@hotmail.com

Tuberculosis (TB) causes serious threaten to human health. As the number of drug-resistant TB patients is increasing, studies on new anti-TB drugs with high activity and low toxicity are very important. Major progresses have been made in the development of new anti-TB drugs in recent years, of which the nitroimidazoles drugs are with powerful anti-TB activities, and well tolerated in clinical trials, furthermore, if combined with other drugs, they could shorten the course of anti-TB treatment. This review will introduce the anti-TB activity in vitro and in vivo, mechanism, drug-resistance, pharmacokinetics and clinical application of nitroimidazoles.

Tuberculosis; Drugs, investigational; Nitroimidazoles

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.11.019

“十二五”國家科技重大專項(2015ZX09102007-015)；北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項經(jīng)費資助(zYLx201304)

101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院耐藥結(jié)核病研究北京市重點實驗室 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所藥物研究室

陸宇，Email：luyu4876@hotmail.com

2016-06-27)