伏立康唑引起肝功能損害1例報道

王文欣+錢春艷+蔡小軍

摘 要 本文報道臨床藥師參與治療的1例肺曲霉菌感染合并藥物性肝損老年患者，臨床藥師從抗感染藥物的選擇、給藥劑量、不良反應監測等方面為患者制定個體化給藥方案及進行藥學監護，并進行分析總結。臨床藥師與醫生共同組成治療團隊，有利于提高臨床治療水平，促進合理用藥。

關鍵詞 伏立康唑 臨床藥師 肺曲霉病 藥學監護

中圖分類號：R978.5 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）07-0078-03

A case report on the damage of liver function caused by voriconazole

WANG Wenxin1*， QIAN Chunyan2， CAI Xiaojun3（1. Chinese Medicine Hospital of Jintan City， Changzhou 213200， China； 2. The First Peoples Hospital of Changzhou，

Changzhou 213000， China； 3. Wuxi Peoples Hospital， Wuxi 214194， China）

ABSTRACT A case of patient with pulmonary aspergillosis and drug-induced liver damage was reported， to whom clinical pharmacists participated in the treatment. The clinical pharmacists helped the doctor develop an individualized dosing regimen for the patient from various aspects such as the selection of antimicrobial agents， the dosage and the monitoring of the adverse drug reactions and carried out pharmaceutical care， and meanwhile analyzed and summarized this case. The participation of clinical pharmacists can be of benefit to improving the treatment level and promoting the rational use of drugs.

KEY WORDS voriconazole； clinical pharmacist； pulmonary aspergillosis；Pharmaceutical care

曲霉菌是一種常見的真菌，會導致一系列臨床綜合癥的發生。最常見的為肺曲霉菌，多發生在慢性肺部疾病基礎上。曲霉感染后患者無特異臨床表現，診斷困難，誤診、漏診率高，不及時有效治療致使感染播散，病情兇險，病死率高。目前在臨床己廣泛使用的抗真菌藥物有伊曲康唑、伏立康唑等，但抗真菌藥物的大量使用不可避免地引起藥物的不良反應。因此臨床藥師參與藥物方案的制定，提供藥學服務，有利于提高臨床治療水平，促進合理用藥。本文通過實例說明臨床藥師參與臨床藥物治療的重要意義。

1 病史摘要

患者，男性，83歲，因“反復咳嗽咳痰氣喘20余年，加重伴發熱10余天”入院。患者近20余年反復咳嗽咳痰，痰呈白黏樣，無血絲血塊。加重時有黃膿痰，無膿臭味，靜置不分層。每年發作2～3次，每次1～2周。患者有氣急，活動后更加明顯。近10余天來感冒后癥狀明顯加重，伴發熱，體溫38 ℃左右。外院胸部CT示慢支、肺氣腫、感染改變，右肺中葉局部支氣管擴張可能，左肺上葉陳舊性炎癥可能性大。患者既往無藥物食物過敏史，有高血壓病史，吸煙史20年，1包/d，已戒煙。

1） 體格檢查 體溫36.5 ℃，心率120次/min，呼吸25次/min，血壓155/81 mmHg。呼吸促。口腔黏膜無潰瘍，咽無充血，扁桃體無腫大，氣管居中，甲狀腺不腫大。桶狀胸，兩側呼吸運動對稱，肋間隙增寬。雙肺叩診過清音。雙肺聞及密布呼氣相哮鳴音，散在濕啰音。余無異常。

2） 輔助檢查 肝功能：白蛋白26.3 g/L；動脈血氣分析（吸氧濃度29%）：pH 7.29，PaCO2 87 mmHg，PaO2 66 mmHg；心電圖、腹部B超未見異常；胸部CT：慢支、肺氣腫、感染改變，右肺中葉局部支氣管擴張可能，左肺上葉陳舊性炎癥可能性大。

3） 入院診斷 慢性阻塞性肺病伴急性加重，呼吸衰竭，心功能不全，高血壓病。

入院后予哌拉西林他唑巴坦加阿奇霉素抗感染治療，同時化痰平喘治療。治療過程中患者體溫上升，白細胞計數、中性粒細胞計數和C反應蛋白等感染指標上升。提示患者抗感染效果不佳。入院第7 d，胸部CT示左肺上葉網絡狀模糊影，部分空洞內見環形，疑似曲霉菌感染。G試驗結果陰性。2次痰培養曲霉菌生長，藥敏提示對伏立康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈等敏感。臨床診斷為肺曲霉菌病。藥師建議予以伏立康唑片200 mg口服bid治療，該患者肝功能腎功能基本都正常，伏立康唑口服生物利用度高，選擇口服或是靜脈用藥均可，首劑加倍。服用伏立康唑片72 h后，患者體溫恢復正常（圖1），白細胞計數、中性粒細胞計數、C反應蛋白等感染指標下降，提示抗感染治療有效（表1）。患者服用伏立康唑片12 d后監測患者肝功能谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）較之前有所上升51 U/L），可能與口服伏立康唑相關。予加用異甘草酸鎂注射液保肝治療。服用伏立康唑16 d后ALT上升至108 U/L。藥師認為雖然ALT指標并未升至很高，但該指標呈升趨勢明顯，可能存在藥物相關性肝功能損害，考慮伏立康唑可能性最大建議停用伏立康唑。醫生采納，停用伏立康唑并給予加強保肝治療，監測肝功能，待肝功能恢復正常后繼續抗真菌治療。

2 分析與討論

該患者有慢性基礎疾病的發病危險因素，具有肺部感染的癥狀及體征；廣譜抗菌藥物治療無效；影像學提示疑似肺曲霉病；2次合格痰培養均培養出曲霉菌。綜上所述該患者肺曲霉病的診斷達到臨床診斷，采取必要的抗曲霉治療。

肺曲霉菌感染首選藥物為伏立康唑[3]。伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14 a-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。伏立康唑口服生物利用度可達90%，約80%由肝臟代謝；該藥常見的不良反應有視覺障礙、皮膚反應等，但而該藥引起的肝功能損害為臨床使用中最為關注的藥物不良反應，值得慶幸的是該藥引起的肝功能異常，在停藥后通常是可以恢復的。本例患者在服藥期間就出現了該藥引起肝功能異常，在權衡治療與安全性之間的利弊后，藥師認為在患者谷丙轉氨酶升高不多時，可考慮不停用伏立康唑，但需密切關注患者的肝功能，在發現患者谷丙轉氨酶有明顯上升的趨勢時，藥師認為還是有必要立即停用伏立康唑。

3 下一步治療建議及結果

該患者因為藥物引起肝功能損害已經停藥，但抗真菌治療還是需要繼續進行。藥師認為目前棘白菌素類抗真菌藥如卡泊芬凈及多烯類抗真菌藥物兩性霉素B及其脂質體可作為該患者替代治療的選擇。考慮兩性霉素B脂質體注射液價格較高，在本醫療機構沒有，需患者自費購買使用，且兩性霉素B脂質體注射液不良反應發生率較高。因此藥師認為卡泊芬凈可作為該患者替代治療的選擇[4]，卡泊芬凈對曲霉菌具有較好的抗菌活性，是肺曲霉菌病的備選治療方案[5]。停用伏立康唑后藥師建議使用卡泊芬凈治療，有研究表明伏立康唑和卡泊芬凈都是目前臨床上治療肺曲霉菌病的有效且安全的藥物，卡泊芬凈的安全性較之伏立康唑更佳[6]。但臨床醫生考慮到卡泊芬凈僅有靜脈制劑，價格相對較高，未采納藥師意見。該患者經保肝治療后，轉氨酶恢復正常。臨床醫生予繼續口服伏立康唑治療，并予以出院，告知患者每周監測肝腎功能。出院后患者繼續治療，病情穩定，監測肝腎功能正常。

4 結語

在患者用藥期間，藥師重點關注患者肝功能，及時發現藥物不良反應，并結合臨床實際情況，及時正確對患者的用藥進行指導。通過此例病例，藥師認為那些經肝臟代謝藥物，其主要會對肝臟損害，對肝功能的監測是毋庸置疑的，但當出現可能是該藥引起的肝損害時，是不是需要立即停用該藥呢？答案也許不是肯定的，在停用前，我們應適當考慮到患者的臨床癥狀是否因藥物的使用而得到明顯改善，在權衡利弊之后再決定處理方案。在臨床上沒有絕對正確或錯誤的方案，而是存在能否優化的問題。

參考文獻

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[2] 中華醫學會呼吸病學分會感染學組， 中華結核和呼吸雜志編輯委員會. 肺真菌病診斷和治療中國專家共識[J]. 中華結核和呼吸雜志， 2007， 30（11）： 821-834.

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[6] 張帆. 伏立康唑和卡泊芬凈治療侵襲性肺曲霉病的回顧性分析[D]. 濟南： 山東大學， 2011.