《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》解讀

施孝金

摘 要 等效性評價是我國仿制藥評審的重要環節，目前等效性評價均以2005年頒布的《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》為依據。2016年3月，國家食品藥品監督管理總局發布《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》，本文從分析方法、試驗設計、受試者和試驗例數、參比制劑等幾個方面解讀兩者的差別。

關鍵詞 生物等效性 仿制藥 指導原則

中圖分類號：R951 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）07-0016-02

Interpretation of the technical guidelines for the bioequivalence study of generic chemical drugs with pharmacokinetics parameters as the final evaluation index

SHI Xiaojin*

（Department of Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Equivalence assessment is an important part of Chinese generic drug evaluation. At present， it is based on“the technical guidelines for the study of the human bioavailability and bioequivalence of chemical pharmaceutical preparations”promulgated in 2005. The technical guideline for the bioequivalence study of generic chemical drugs with pharmacokinetics parameters as the final evaluation index was issued by China Food and Drug Administration in Mar.， 2016. In this paper， the differences between the two guidelines are analyzed from several aspects， such as the analysis method， the experimental design， the number of subjects and test cases， and the reference preparation and so on.

KEY WORDS bioequivalence； generic drug； guideline

按照我國仿制藥審評辦法規定，等效性評價是最重要的環節。生物等效性評價可分為藥效學等效性和藥動學等效性兩類。藥效學等效性評價指以臨床治療某種疾病的療效為評價指標的等效性評價方法，由于臨床療效評價指標大多以主觀判斷為標準（降壓、減慢心率等指標除外），影響因素多（病例選擇、疾病狀態、分組條件一致性等）、周期長、病例數量大，一般不推薦應用。因此，藥動學等效性評價就成為生物等效性評價的最重要方法。

目前為止等效性評價均以2005年頒布的《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》[1]（以下簡稱“2005版《指導原則》”）為依據。2016年3月，國家食品藥品監督管理總局發布《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》[2]（以下簡稱“2016版《指導原則》”）。本文將從幾個方面簡述新指導原則與2005版《指導原則》的差別。

1 明確分析方法

2005版《指導原則》關于分析測定方法的建立和驗證占較大篇幅，而2016版《指導原則》關于分析方法被全部刪除，分析方法參見《中國藥典》2015年版的《生物樣品定量分析方法驗證指導原則》。因為分析方法是藥動學等效性評價的重要基礎，必須予以明確規定，否則容易發生監管部門和研究機構意見不一致而致無標準可依的情況。例如，大多數藥監核查人員為藥檢所專業人員，這些專業人員對藥品的檢測方法及標準非常熟悉，但對于體內藥物濃度測定的特殊性了解不足。國內一個著名的經國際認證的第三方實驗室建立了一個藥物的體內濃度測定方法并經過驗證，在之后的5年內又接受了2次該藥的體內藥物濃度的檢測，后2次的分析報告均只進行了分析方法的部分驗證，報告的大部分內容采用第一次建立方法時的數據，藥監核查人員認為是不允許的，而第三方實驗室認為，自己實驗室建立該藥物體內分析方法時已經確認是有效、可行的，后來的2次測定只需要對該方法的變異部分（儀器、操作人員）進行再驗證，符合規定即可，無需對所有項目重復驗證，這是國際慣例，后經多方溝通和解釋才被藥監核查人員勉強認可。而在《中國藥典》2015年版《生物樣品定量分析方法驗證指導原則》中對上述爭議內容并無規定。

2 明確試驗設計

2016版《指導原則》明確了3種試驗設計可選用：① 兩制劑、兩順序、兩周期、單次、交叉試驗設計；②單次、平行試驗設計；③ 重復設計。2005版《指導原則》則不明確。去年曾有一家外資廠家提交給我們的等效性試驗方案，活性成分的半衰期為19 d，仍采用兩制劑、兩順序、兩周期、單次、交叉試驗設計，我們建議改為單次平行試驗設計，廠方擔心2005版《指導原則》無規定不被認可，如果2016版《指導原則》正式頒布則無須擔憂。

3 規定受試者和試驗例數

2016版《指導原則》對于受試者及例數的規定與2005年版《指導原則》不同，2016版《指導原則》明確了需有男女受試者，且應有適當比例，2005年版《指導原則》及之前均明確受試者為男性；關于試驗例數，2005年版《指導原則》雖然規定需要根據藥物的變異系數計算試驗例數，但也規定了不少于18～24例的要求，因此大多數試驗均只做18～24例，并無真正按照統計學要求計算試驗例數。2016版《指導原則》沒有例數要求，但明確指出入選受試者的例數應滿足生物等效性評價具有足夠的統計學效力的要求，即根據已有的參比制劑的q、CV%和把握度等參數來求n。

4 選擇原研產品為參比制劑

2016版《指導原則》規定仿制藥生物等效性試驗應盡可能選擇原研產品為參比制劑，以保證仿制藥質量與原研產品一致，而且如果原研產品未在國內上市則允許申辦方從國外購買使用，而2005版《指導原則》雖然規定盡可能采用原研產品為參比制劑，但有許多例外的規定，導致非原研產品作為參比制劑的研究比比皆是。

除以上4條外，2016版《指導原則》明確規定部分制劑需要進行空腹和餐后生物等效性試驗，而2005版《指導原則》僅明確空腹生物等效性。此外，2016版《指導原則》還規定試驗藥品（包括參比試劑）需要留樣至少保存到藥品上市后2年，明確了內源性化合物制劑（如生長激素）的研究方法。

筆者對2016版《指導原則》的絕大部分內容表示認可，但對于增加女性和特殊人群受試者的規定有疑問，因為增加女性和特殊人群受試者的規定增加了受試者間的差異，必定增加不等效風險，即使按照新的受試者組成，結果等效但它并不增加兩種制劑等效性概率，而且女性受試者增加等效性研究的試驗難度（女性生理條件）。2016版《指導原則》中關于餐后生物等效性的描述，讓許多申辦方誤認為所有的制劑均需要實施餐后生物等效性，事實上原研藥物進行上市申請時，飲食對于藥物生物利用度的影響是必須申報的材料，如果飲食會顯著降低生物利用度，其藥品說明書大多會寫明空腹服用，如果飲食會顯著提高生物利用度或者影響不顯著，也會在說明書中予以說明。2016版《指導原則》明確寫明“對于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴重安全性方面風險的情況外，均建議進行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性試驗。如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴重安全性風險，則僅需進行餐后生物等效性試驗”。也就是說，并不是所有的藥物均需要做空腹和餐后等效性試驗。

總體來說，2016版《指導原則》對等效性試驗要求更高，原來模糊的規定更加明確了，是一大進步。

參考文獻

[1] 國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心. 化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則[EB/ OL]. （2007-08-23）[2016-03-17]. http：//www.cde.org.cn/zdyz. do？method=largePage&id=2066.

[2] 國家食品藥品監督管理總局. 以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原[EB/OL]. （2016-03-18）[2016-03-21]. http：//www.sda.gov. cn/WS01/CL0087/147583.html？from=timeline&isappinstall ed=0.