帕金森病患者異動癥及癥狀波動發生情況及其影響因素研究

車雁芳,蔡春生，曾明旋，邱金華

516003廣東省惠州市第一人民醫院神經內科

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·論著·

帕金森病患者異動癥及癥狀波動發生情況及其影響因素研究

車雁芳,蔡春生，曾明旋，邱金華

516003廣東省惠州市第一人民醫院神經內科

【摘要】目的分析帕金森病(PD)患者異動癥、癥狀波動發生情況，并探討其影響因素。方法選取2014年10月—2015年9月惠州市第一人民醫院神經內科收治的PD患者130例，回顧性分析其臨床資料，包括發病年齡、性別、首發癥狀、病程、左旋多巴類制劑治療時間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級、統一帕金森病評分量表(UPDRS)評分等。統計PD患者異動癥、癥狀波動發生情況，其影響因素的分析采用多因素logistic回歸分析。結果130例PD患者中20例(15.38%)患者發生異動癥，43例(33.08%)患者發生癥狀波動。發生異動癥與無異動癥的患者性別、首發癥狀比較，差異無統計學意義(P>0.05)；發生異動癥的患者發病年齡小于無異動癥的患者，病程、左旋多巴類制劑治療時間長于無異動癥的患者，左旋多巴等效劑量大于無異動癥的患者，H-Y分級、UPDRS評分高于無異動癥的患者(P<0.05)。發生癥狀波動與無癥狀波動的患者性別、首發癥狀比較，差異無統計學意義(P>0.05)；發生癥狀波動的患者發病年齡小于無癥狀波動的患者，病程、左旋多巴類制劑治療時間長于無癥狀波動的患者，左旋多巴等效劑量大于無癥狀波動的患者，H-Y分級、UPDRS評分高于無癥狀波動的患者(P<0.05)。多因素logistic回歸分析結果顯示，左旋多巴類制劑治療時間〔OR=1.154，95%CI(1.027，1.964)〕、左旋多巴等效劑量〔OR=1.024，95%CI(1.003，1.502)〕、H-Y分級〔OR=1.362，95%CI(1.175，2.671)〕是PD患者發生異動癥的危險因素(P<0.05)；左旋多巴類制劑治療時間〔OR=1.146，95%CI(1.057，1.705)〕、左旋多巴等效劑量〔OR=1.204，95%CI(1.085，2.035)〕、H-Y分級〔OR=2.265，95%CI(1.552，4.428)〕、UPDRS評分〔OR=1.219，95%CI(1.086，1.927)〕是PD患者發生癥狀波動的危險因素(P<0.05)。結論PD患者異動癥及癥狀波動發生率較高；左旋多巴類制劑治療時間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級是PD患者發生異動癥、癥狀波動的危險因素，UPDRS評分也是PD患者發生癥狀波動的危險因素。

【關鍵詞】帕金森病；異動癥；癥狀波動；影響因素分析

車雁芳,蔡春生，曾明旋，等.帕金森病患者異動癥及癥狀波動發生情況及其影響因素研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(3)：23-26.[www.syxnf.net]

Che YF，Cai CS，Zeng MX，et al.Incidence of dyskinesia and motor fluctuations in patients with Parkinson′s disease and the influencing factors[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(3)：23-26.

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是中樞神經系統病變導致的靜止震顫、急性肌張力障礙以及錐體系病變，其病因目前尚未明確，多數研究認為PD的發生發展與自身腦組織特別是大腦皮質神經元退行性病變有關，顱腦MRI可見溝回加深、皮質變淺等退行性病變[1]。左旋多巴能替代局部腦組織神經元功能減退導致的多巴胺分泌減少，對于老年PD患者的外周錐體系病變以及肌張力障礙等效果較為理想，但長期使用多巴胺替代治療具有潛在藥物依賴性，同時其對于靜止震顫的治療效果不佳[2-3]。近年來研究發現，在PD藥物治療過程中約25%的患者發生較明顯的運動并發癥，其不同于PD本身的靜止震顫以及運動遲緩，運動并發癥主要包括異動癥以及肌張力障礙[4]。本研究旨在探究PD患者異動癥、癥狀波動發生情況及其影響因素，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取惠州市第一人民醫院神經內科2014年10月—2015年9月收治的PD患者130例，其中男79例，女51例；年齡45～79歲，平均年齡(65.2±8.9)歲；平均病程(6.3±5.2)年；H-Y分級1～5級，平均H-Y分級(2.2±0.6)級；平均統一帕金森病評分量表(UPDRS)評分(25.6±7.4)分。

1.2納入與排除標準納入標準：(1)符合英國帕金森病協會腦庫標準中的PD診斷標準；(2)左旋多巴類制劑治療時間≥2個月，且治療有效；(3)研究方案經惠州市第一人民醫院倫理委員會批準，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：(1)嚴重心、肺、肝、腎等臟器疾病患者；(2)嚴重精神疾病、電解質紊亂、感染患者；(3)經顱腦CT、MRI檢查存在顱內占位性病變或有腦部手術史患者；(4)長期服用抗精神病藥物、成癮性藥物患者；(5)各項臨床資料不完整患者。

1.3方法回顧性分析所有患者的臨床資料，包括發病年齡、性別、首發癥狀、病程、左旋多巴類制劑治療時間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級、UPDRS評分等。左旋多巴等效劑量換算公式為：100 mg左旋多巴=1 mg培高利特=50 mg吡貝地爾=10 mg溴隱亭=1 mg普拉克索=10 mg司來吉蘭。異動癥判定標準：舞蹈樣、手足徐動樣或簡單重復的不自主動作，常見于面部肌肉，部分肩頸、背和肢體。癥狀波動包括療效減退和開關現象，其中療效減退是指每次用藥的有效作用時間縮短；開關現象表現為突然不能活動和突然行動自如，兩者在幾分鐘至幾十分鐘內交替出現。

2結果

2.1PD患者異動癥和癥狀波動的發生率130例PD患者中20例(15.38%)患者發生異動癥，其中以劑峰異動癥為主，占50.00%；43例(33.08%)患者發生癥狀波動，其中以劑末現象為主，占79.07%。

2.2PD患者發生異動癥影響因素的單因素分析發生異動癥與無異動癥的患者性別、首發癥狀比較，差異無統計學意義(P>0.05)；發生異動癥的患者發病年齡小于無異動癥的患者，病程、左旋多巴類制劑治療時間長于無異動癥的患者，左旋多巴等效劑量大于無異動癥的患者，H-Y分級、UPDRS評分高于無異動癥的患者，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.3PD患者發生癥狀波動影響因素的單因素分析發生癥狀波動與無癥狀波動的患者性別、首發癥狀比較，差異無統計學意義(P>0.05)；發生癥狀波動的患者發病年齡小于無癥狀波動的患者，病程、左旋多巴類制劑治療時間長于無癥狀波動的患者，左旋多巴等效劑量大于無癥狀波動的患者，H-Y分級、UPDRS評分高于無癥狀波動的患者，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.4PD患者發生異動癥、癥狀波動的多因素logistic回歸分析以發病年齡(實測值)、病程(實測值)、左旋多巴類制劑治療時間(實測值)、左旋多巴等效劑量(實測值)、H-Y分級(實測值)、UPDRS評分(實測值)為自變量，分別以異動癥(無=0，有=1)和癥狀波動(無=0,有=1)為因變量進行多因素logistic回歸分析，結果顯示，左旋多巴類制劑治療時間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級是PD患者發生異動癥的危險因素(P<0.05)；左旋多巴類制劑治療時間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級、UPDRS評分是PD患者發生癥狀波動的危險因素(P<0.05，見表3)。

3討論

PD主要由于黑質-紋狀體病變導致機體多巴胺生成不足，乙酰膽堿相對過剩，從而使患者出現靜止性震顫、運動遲緩、急性肌張力障礙以及精細動作限制等癥狀。自身免疫性疾病、長期的慢性炎癥導致局部神經元表面抗原表位釋放均參與了PD的發病[5]。臨床上主要采用多巴胺受體激動劑、促多巴胺釋放劑及多巴胺替代治療等方法進行對癥治療，治療原則主要為改善患者震顫以及運動遲緩等癥狀，但仍無法阻止疾病的進展[6]。

部分臨床醫生總結長期治療經驗發現，少數PD患者治療過程中出現了不同于PD疾病本身的癥狀，主要表現為隨著用藥劑量的改變發生癥狀波動以及異動癥。老年患者長期使用多巴胺替代治療會導致局部神經元過于依賴外源性多巴胺前體物質，患者易隨藥物劑量的改變或服藥節律的改變而發生癥狀波動。部分學者認為，黑質-紋狀體系統的反饋調節異常進一步促進了癥狀波動以及異動癥的發生[7-8]，而UPDRS評分以及H-Y分級可以反映PD患者癥狀波動及異動癥的嚴重程度。本研究主要觀察了PD患者異動癥和癥狀波動的發生情況，并探究其影響因素。

表1PD患者發生異動癥影響因素的單因素分析

Table 1Univariate analysis on influencing factors of dyskinesia in PD patients

臨床特征發生異動癥(n=20)無異動癥(n=110)t(χ2)值P值發病年齡(x±s,歲)60.4±7.766.8±7.53.4960.016性別(男/女)14/665/450.845a0.358首發癥狀(例)0.024a0.988 震顫型842 強直-少動型951 混合型317病程(x±s,年)9.3±4.15.2±3.84.385<0.001左旋多巴類制劑治療時間(x±s,年)8.6±2.42.8±1.912.037<0.001左旋多巴等效劑量(x±s,mg/d)650±58316±3137.851<0.001H-Y分級(x±s,級)2.6±0.62.1±0.53.986<0.001UPDRS評分(x±s,分)28.2±7.024.1±8.02.1460.040

注：UPDRS=統一帕金森病評分量表；a為χ2值

表2PD患者發生癥狀波動影響因素的單因素分析

Table 2Univariate analysis on influencing factors of motor fluctuations in PD patients

臨床特征發生癥狀波動(n=43)無癥狀波動(n=87)t(χ2)值P值發病年齡(x±s,歲)62.5±8.066.2±7.72.5450.034性別(男/女)29/1450/371.200a0.273首發癥狀(例)0.402a0.818 震顫型1636 強直-少動型2040 混合型711病程(x±s,年)8.5±3.86.1±3.43.6410.004左旋多巴類制劑治療時間(x±s,年)7.2±2.93.7±2.08.045<0.001左旋多巴等效劑量(x±s,mg/d)600±78358±4223.016<0.001H-Y分級(x±s,級)2.5±0.52.2±0.62.8280.029UPDRS評分(x±s,分)29.3±6.923.8±7.83.925<0.001

注：a為χ2值

表3　PD患者發生異動癥、癥狀波動影響因素的多因素logistic回歸分析

本研究結果顯示，15.38%的PD患者發生異動癥，其中以劑峰異動癥為主；33.08%的PD患者發生癥狀波動，其中以劑末現象為主。有臨床研究顯示，PD患者在突然停止多巴胺類藥物的外源性攝入后，其異動癥發生率可增加25%，而大劑量使用多巴胺類藥物后易出現劑峰現象、肌張力障礙以及運動遲緩[9]。本研究結果顯示，發生異動癥與無異動癥的患者性別、首發癥狀間無差異；發生異動癥的患者發病年齡小于無異動癥的患者，病程、左旋多巴類制劑治療時間長于無異動癥的患者，左旋多巴等效劑量大于無異動癥的患者，H-Y分級、UPDRS評分高于無異動癥的患者；發生癥狀波動與無癥狀波動的患者性別、首發癥狀間無差異；發生癥狀波動的患者發病年齡小于無癥狀波動的患者，病程、左旋多巴類制劑治療時間長于無癥狀波動的患者，左旋多巴等效劑量大于無癥狀波動的患者，H-Y分級、UPDRS評分高于無癥狀波動的患者；表明PD患者發病年齡、病程、左旋多巴類制劑治療時間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級、UPDRS評分均可能對異動癥及癥狀波動產生影響。有研究顯示，男性、發病年齡>65歲以及PD病情評分可以通過影響黑質病變部位損傷神經元的修復程度而導致藥物治療時患者出現癥狀波動[9]，尤其是H-Y分級、UPDRS評分較高的患者，其局部神經膠質細胞的損傷修復能力較低，神經元細胞膜表面脫髓鞘病變程度較嚴重，軸突減少、神經末梢鈣離子依賴的神經遞質釋放減少，導致PD患者病情容易發生波動，同時異動癥發生率也較高[10-11]。

本研究進一步進行多因素logistic回歸分析結果顯示，左旋多巴類制劑治療時間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級是PD患者發生異動癥的危險因素；左旋多巴類制劑治療時間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級、UPDRS評分是PD患者發生癥狀波動的危險因素。有研究結果指出，左旋多巴等效劑量是PD患者發生異動癥及癥狀波動的獨立危險因素，提示左旋多巴可能對黑質多巴胺系統有損傷作用[12]。因此，臨床治療PD時建議采用小劑量左旋多巴，同時酌情添加多巴胺受體激動劑、金剛烷胺、司來吉蘭，緩慢加量，平穩減量，從而控制疾病發展并減少并發癥的發生。UPDRS評分是PD患者發生癥狀波動的影響因素，而非異動癥的影響因素，但其機制尚不清楚，考慮與本研究所選患者的遺傳因素、藥物代謝以及生活方式差異有關。H-Y評分較高的患者周圍神經系統癥狀以及靜止性震顫等臨床表現較為明顯，多巴胺受體激動劑、金剛烷胺等治療效果也較為局限，且其遠期療效下降以及癥狀交替性改變的發生率較高[13-14]。

綜上所述，PD患者異動癥及癥狀波動發生率較高；左旋多巴類制劑治療時間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級是PD患者發生異動癥、癥狀波動的危險因素，UPDRS評分是PD患者發生癥狀波動的危險因素，需引起臨床重視。

作者貢獻：車雁芳、蔡春生進行實驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；曾明旋進行資料收集；邱金華進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]王勇，張格娟，王濤，等.內生大麻素受體激動劑抑制異動癥大鼠紋狀體單胺類神經遞質的釋放[J].西安交通大學學報：醫學版,2014,23(5):586-590.

[2]李娟，張寶榮.帕金森病運動并發癥的臨床特征分析[J].浙江實用醫學,2013,21(1):24-26.

[3]崔群力.金剛烷胺治療帕金森病異動癥的療效觀察[J].中風與神經疾病雜志,2014,34(9):835-837.

[4]蔣雨平.原發性帕金森病患者早期起始單用多巴胺受體激動劑治療比起始單用左旋多巴明顯減少異動癥風險[J].中國臨床神經科學,2014,31(3):325-331.

[5]魯鳳嬌，彭國光.左旋多巴誘導異動癥的預防及治療進展[J].中國神經精神疾病雜志,2014,25(9):573-576.

[6]崔群力.氯氮平治療帕金森病異動癥的療效觀察[J].中國實用神經疾病雜志,2014,21(15):16-18.

[7]王瓊，韓丁，陳彤，等.帕金森病運動并發癥的調查分析[J].中華老年心腦血管病雜志,2013,15(4):390-392.

[8]劉洋，焦玥，孫丹丹，等.首烏方對美多芭誘發異動癥模型大鼠行為學及腦內糖代謝的影響[J].中華中醫藥雜志,2015,24(1):73-77.

[9]Marques de Sousa S,Massano J.Motor complications in Parkinson′s disease: a comprehensive review of emergent management strategies[J].CNS Neurol Disord Drug Targets,2013,12(7):1017-1049.

[10]Scott NW,Macleod AD,Counsell CE.Motor complications in an incident Parkinson′s disease cohort[J].Eur J Neurol,2015,34(6):161-165.

[11]Hao H,Shao M,An J,et al.Association of Catechol-O-Methyltransferase and monoamine oxidase B gene polymorphisms with motor complications in parkinson′s disease in a Chinese population[J].Parkinsonism Relat Disord,2014,20(10):1041-1045.

[12]Bastide MF,Meissner WG,Picconi B,et al.Pathophysiology of L-dopa-induced motor and non-motor complications in Parkinson′s disease[J].Prog Neurobiol,2015,132(12):163-168.

[13]趙文麗.Duopa獲FDA批準用于治療帕金森病晚期患者的癥狀波動[J].國際藥學研究雜志,2015,23(2):209-211.

[14]梁波，黃磊，李雪蓮，等.帕金森病患者非運動癥狀波動的臨床特點[J].臨床神經病學雜志,2015,32(3):188-191.

(本文編輯：毛亞敏)

Incidence of Dyskinesia and Motor Fluctuations in Patients With Parkinson′s Disease and the Influencing Factors

CHEYan-fang，CAIChun-sheng，ZENGMing-xuan，etal.DepartmentofNeurology，theFirstPeople′sHospitalofHuizhou，Huizhou561003，China

【Abstract】ObjectiveTo analyze the incidence of dyskinesia and motor fluctuations in patients with Parkinson′s disease，to explore the influencing factors.MethodsFrom October 2014 to September 2015，a total of 130 patients with Parkinson′s disease were selected in the Department of Neurology，the First People′s Hospital of Huizhou，the clinical data was retrospectively analyzed，including onset age，gender，initial symptom，disease course，levodopa agents treatment time，levodopa equivalents，H-Y grade and UPDRS score.Incidence of dyskinesia and motor fluctuations in patients with Parkinson′s disease were recorded，and the influencing factors was analyzed by multivariate logistic regression analysis.ResultsOf the 130 patients with Parkinson′s disease，20 cases(accounting for 15.38%) occurred dyskinesia，43 cases(accounting for 33.08%) occurred motor fluctuations.No statistically significant differences of gender or initial symptom was found in Parkinson′s disease patients complicated with dyskinesia and did not complicated with dyskinesia(P>0.05)；compared with Parkinson′s disease patients did not complicated with dyskinesia，the onset age of Parkinson′s disease patients complicated with dyskinesia was statistically significantly lower，disease course and levodopa agents treatment time were statistically significantly longer，levodopa equivalents was statistically significantly more，H-Y grade and UPDRS score were statistically significantly higher(P<0.05).No statistically significant differences of gender or initial symptom was found in Parkinson′s disease patients complicated with motor fluctuations and did not complicated with motor fluctuations(P>0.05)；compared with Parkinson′s disease patients did not complicated with motor fluctuations，the onset age of Parkinson′s disease patients complicated with motor fluctuations was statistically significantly lower，disease course and levodopa agents treatment time of were statistically significantly longer，levodopa equivalents was statistically significantly more，H-Y grade and UPDRS score were statistically significantly higher(P<0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that，levodopa agents treatment time〔OR=1.154，95%CI(1.027，1.964)〕，levodopa equivalents〔OR=1.024，95%CI(1.003，1.502)〕and H-Y grade〔OR=1.362，95%CI(1.175，2.671)〕were risk factors of dyskinesia in patients with Parkinson′s disease(P<0.05)；levodopa agents treatment time〔OR=1.146，95%CI(1.057，1.705)〕，levodopa equivalents〔OR=1.204，95%CI(1.085，2.035)〕，H-Y grade〔OR=2.265，95%CI(1.552，4.428)〕and UPDRS score〔OR=1.219，95%CI(1.086，1.927)〕were risk factors of motor fluctuations in patients with Parkinson′s disease(P<0.05).ConclusionThe incidence of dyskinesia and motor fluctuations is relatively high in patients with Parkinson′s disease，levodopa agents treatment time，levodopa equivalents and H-Y grade are risk factors of dyskinesia and motor fluctuations，and UPDRS score is one of the risk factors of motor fluctuations，too.

【Key words】Parkinson′s disease；Dyskinesia；Motor fluctuation；Root cause analysis

(收稿日期：2015-11-03；修回日期：2016-02-06)

【中圖分類號】R 742.5

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.03.007

基金項目：惠州市科技計劃項目(20150809)