梅毒患者接觸性熱痛誘發電位、交感神經皮膚反應、定量感覺測定初步研究

譚娟，王曉明，鄧鴻杰，胡建秀，趙曉瓊，黃慧

( 1.川北醫學院附屬醫院神經內科，川北醫學院神經疾病研究所; 2.川北醫學院，四川南充　637000)

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梅毒患者接觸性熱痛誘發電位、交感神經皮膚反應、定量感覺測定初步研究

譚娟1，王曉明1，鄧鴻杰2，胡建秀1，趙曉瓊1，黃慧1

( 1.川北醫學院附屬醫院神經內科，川北醫學院神經疾病研究所; 2.川北醫學院，四川南充637000)

【摘要】目的:對梅毒患者接觸性熱痛誘發電位( CHEPs)、交感神經皮膚反應( SSR)、定量感覺測定( QST)進行聯合檢測，評價在梅毒小神經纖維受損診斷中的價值。方法:對臨床診斷為梅毒患者按照有無神經系統癥狀分為無神經癥狀組( n =24例)和有神經癥狀組( n =12例)，分別進行CHEPs、SSR、QST檢測及視覺模擬評分( VAS)并進行比較分析，同時與24名健康受試者(對照組)對照。結果: ( 1) SSR結果比較:有神經癥狀組SSR上下肢潛伏期較對照組明顯延長，P＜0. 05; ( 2) QST結果比較:有神經癥狀組冷覺( CS)、冷痛覺( CP)閾值較對照組低;有神經癥狀組熱覺( WS)、熱痛覺( HP)閾值較對照組高;有神經癥狀組CS閾值較無神經癥狀組低;無神經癥狀組CP閾值較對照組低，均P＜0. 05; ( 3) CHEPs結果比較:有神經癥狀組右下肢潛伏期Cz/N550、Cz/P750較對照組延長，無神經癥狀組C7潛伏期Cz/N550較對照組延長，P＜0. 05; ( 4) VAS比較:有神經癥狀組及無神經癥狀組右下肢VAS評分較對照組高，P＜0. 05。結論:有神經癥狀梅毒及部分無神經癥狀梅毒患者存在小神經纖維受損，CHEPs、SSR、QST聯合檢測可作為判斷梅毒小神經纖維受損的客觀依據。

【關鍵詞】梅毒;接觸性熱痛誘發電位;交感神經皮膚反應;定量感覺測定

網絡出版時間: 2016-3-4 10∶16網絡出版地址: http: / /www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160304.1016.020.html

梅毒是由梅毒螺旋體( treponema pallidum，TP)感染所致的一種性傳播疾病，幾乎可侵犯全身各器官組織，產生各種癥狀。神經梅毒是由TP侵犯神經系統所引起的慢性神經系統感染性疾病?，F今研究結果表明梅毒感染各期均可出現神經系統改變［1］。本研究采用接觸性熱痛誘發電位( contact heat evoked potentials，CHEPs)、定量感覺測定( quantitative sensory test，QST)、皮膚交感反應( sympathetic skin responses，SSR)技術對臨床確診的梅毒患者進行聯合檢測，觀察有無小神經纖維受損，并評價神經電生理檢測在梅毒小神經纖維受損診斷中的價值。

1　資料與方法

1.1研究對象

選取2012年1月至2014年10月在川北醫學院附屬醫院門診就診或住院的梅毒患者36例，男性19例，女17例，年齡31～74歲，平均年齡( 46.00± 11. 71)歲，病程1～5年。按照有無神經系統癥狀(周圍神經及中樞神經系統)分為有神經癥狀組( 12 例)及無神經癥狀組( 24例)。神經癥狀組男性7例、女性5例，其中2例患者表現反映遲鈍、運動遲緩、記憶減退，2例患者以癲癇發作為主要表現，8例患者訴肢體麻木、疼痛等周圍神經損害癥狀。無神經癥狀組男性12例、女性12例(其中3例患者現為二期梅毒，余患者均屬潛伏期梅毒)。設立24例健康受試者為對照組，男性12例，女性12例，年齡17 ～63歲，平均年齡( 42. 10±12. 35)歲。

1.2病例選擇

納入標準: ( 1)實驗室血清學檢查梅毒總抗體定量和抗梅毒特異性抗體試驗均陽性; ( 2)伴或不伴不加熱血清反應試驗陽性。病例排除標準: ( 1)存在糖代謝異常、酒精中毒、維生素B12缺乏、HIV、腫瘤等可引起小纖維病( small fiber neuropathies，SFN)相關疾病; ( 2)神經肌電圖檢查(正中神經、尺神經、脛神經、腓腸神經)傳導速度及波幅未見明顯異常。

所有受試者被檢測部位皮膚完整，無損害，室溫控制在22～25℃。

1.3.1 CHEPs檢測( 1)刺激儀器:應用Pathway疼痛和感覺評估系統( Medoc公司生產)。圓形刺激器直徑27 mm(面積573 mm2)，加熱速度70℃/s，熱刺激由計算機控制發出。刺激方式:單個脈沖刺激，刺激間隔6～12 s，連續刺激2～5次。從基線開始(適應溫度32℃)，于52℃應用可調節脈沖，刺激部位為右前臂背側(右上肢)、右頸椎7( C7)和右胸椎12( T12)水平皮膚(后正中線旁開5 cm處)及右脛前部皮膚(右下肢)。在刺激間期，示意受試者從熱刺激的范圍移開手臂。C7刺激:取頸部過屈位，前額抵床，充分暴露C7棘突，刺激電極緊貼皮膚，朝向椎間孔方向。T12點皮膚:取俯臥位，充分放松，刺激電極緊貼皮膚，朝向椎間孔方向。手背、脛前部皮膚:刺激器緊貼皮膚，尼龍扣輕輕環繞肢體。

受試者在每個部位刺激后給予視覺模擬評分( visual analogue scale，VAS)，即對刺激強度分級( 0～10分) :0分，無疼痛; 1分，輕微強度熱覺; 2分，輕度強度熱覺;3分，中度強度熱覺; 4分，輕微疼痛; 5分，輕度疼痛;6分，中度疼痛; 7分，較強疼痛; 8分，重度疼痛;9分，嚴重疼痛;10分，無法忍受的疼痛。

( 2)記錄儀器: keypoint.net肌電圖儀( meodoc公司生產)。設置條件:帶通0.5～100 Hz，掃描速度100 ms/D，記錄電極參照國際腦電圖10－20系統置于Cz(位于鼻根與枕后粗隆形成的連線與雙側外耳孔形成連線的交匯點)和Pz(頂中央)，參考電極置于Fz (額中央)，地線接于手腕，阻抗小于5kohm。

( 3)觀察指標: Cz/N550、Cz/P750取N550、P750峰潛伏期。

1.3.2 QST檢測刺激儀器應用Pathway疼痛和感覺評估系統( Medoc公司生產)。ATS探頭接觸的有效面積為900 mm2(邊長30 mm)，升溫速度可達8℃/s。基線溫度為32℃，溫度變化率為1℃/s。采用極限法( limits)，即刺激強度逐漸增強直到感覺出現，受試者按反應鍵終止。測量的內容包括冷覺( cold sense，CS)、熱覺( warm sense，WS)、冷痛覺( cold pain，CP)、熱痛覺( heat pain，HP)。刺激部位:取坐位右下肢脛前部皮膚。

1.3.3 SSR檢測應用keypoint.net肌電圖儀( meodoc公司生產)電脈沖刺激腕部正中神經。被受試者取仰臥位，均采用表面電極，上肢記錄電極置于手心記錄，參考電極置于手背;下肢記錄電極置于足心記錄，參考電極置于足背。接地電極置于腕上15～30 cm處，刺激強度以拇指(或趾)微屈為準，一般為3～9 mA，刺激持續時間0. 2 ms。兩次刺激時間超過10 min，分析時間8 s，靈敏度2 mV，取兩次刺激后的平均值。觀察右側SSR潛伏期、波幅變化。

清熱利咽，解毒止痛。主治上呼吸道感染所致的各種炎癥如咽炎、喉炎、扁桃體炎等，癥見咽喉紅腫疼痛、口渴、發熱、微惡寒、舌邊尖紅、苔薄黃、脈浮數?？梢娸p度吞咽困難，咳嗽咯痰，咽黏膜及扁桃體充血。

1.4統計學分析

數據采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，以進行統計描述，計量資料各組間采用方差進行分析，以P＜0. 05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1一般情況比較

各組間年齡、性別等比較差異P＞0.05，具有可比性，(表1)

表1　各組間一般情況比較

2.2各組間QST( CS、WS、CP、HP)比較

( 1)有神經癥狀組CS閾值較對照組和無癥狀組低( P＜0. 05) ; ( 2)有神經癥狀組WS閾值較對照組高( P＜0. 05) ; ( 3)有神經癥狀組和無神經癥狀組CP閾值較對照組低( P＜0. 05)，(表2)。

表2　各組間QST( CS、WS、CP、HP)比較(±s)℃

表2　各組間QST( CS、WS、CP、HP)比較(±s)℃

* P＜0.05，與對照組CS、WS、CP、HP比較; #P＜0. 05，與無神經癥狀組CS比較;△P＜0. 05，與對照組CP比較。

組別　QST CS　WS　CP　HP對照組　26.27±3.17　 39.95±4.31　 17.86±9.51　 43.81±4.25無神經癥狀組　23.03±3.85　 42.54±4.64　 6.85±8.57△　48.17±3.23有神經癥狀組　17.02±8.59* #46.30±3.47*　6.27±10.77*　49.81±4.15*

2.3各組間SSR比較

有神經癥狀組上下肢潛伏期均較對照組延長( P＜0. 05)，(表3)。

表3　各組間SSR比較(±s) ms

表3　各組間SSR比較(±s) ms

* P＜0. 05，與對照組上下肢潛伏期比較。

組別　SSR上肢　　下肢對照組1.35±0.23　2.05±0.19無神經癥狀組　1.49±0.28　2.18±0.23有神經癥狀組　1.64±0.28*　2.38±0.48*

2.4各組間CHEPs比較見

( 1)有神經癥狀組右下肢潛伏期Cz/N550、Cz/ P750較對照組延長( P＜0. 05) ; ( 2)無神經癥狀組C7潛伏期Cz/N550較對照組延長( P＜0. 05)，(表4、表5)。

表4　各組間CHEPs比較(±s，ms)

表4　各組間CHEPs比較(±s，ms)

* P＜0.05，與對照組Cz/N550、Cz/P750潛伏期比較。

右上肢潛伏期　右下肢潛伏期組別Cz/N550　Cz/P750對照組　367.70±34.38 455.00±30.34 443.50±40.16　 540 Cz/N550　 Cz/P750 .20±31.17無神經癥狀組　356.38±56.74 464.54±56.74 460.54±71.55　 600.00±78.00有神經癥狀組　384.50±70.71 510.50±99.09 496.33±63.51*607.00±103.48*

表5　組間CHEPs比較(±s) ms

表5　組間CHEPs比較(±s) ms

* P＜0. 05，與有神經癥狀組右C7Cz/N550潛伏期比較。

C7潛伏期T12肢潛伏期組別Cz/N550　Cz/P750對照組　303.20±39.30 390.10±35.27 366.00±34.39　 458 Cz/N550　 Cz/P750 .20±31.86無神經癥狀組　287.46±38.08*376.08±43.93 394.69±78.70　 507.54±97.09有神經癥狀組　289.67±19.58 433.00±59.89 383.33±67.43　 513.17±88.11

2.5各組間VAS評分比較見

有神經癥狀組及無神經癥狀組右下肢VAS評分較對照組高( P＜0. 05)，(表6)。

表6　各組間右下肢VAS評分比較(±s，分)

表6　各組間右下肢VAS評分比較(±s，分)

* P＜0. 05，與對照組VAS評分比較。

組別　VAS 評分對照組4.20±0.63無神經癥狀組　3.77±1.09*有神經癥狀組　5.37±2.64*

3　討論

早期梅毒未經治療或治療不徹底者8%～10%可出現神經梅毒，通常認為梅毒感染后3～18個月侵入中樞神經系統，未經治療的梅毒20%發展為無癥狀神經梅毒，4%～9%發展為有癥狀的神經梅毒［2］。系列臨床電生理研究結果表明梅毒可出現周圍及中樞神經損害。Mochizuki等［3］對神經梅毒患者行四肢神經傳導速度、正中神經及脛神經體感誘發電位( somatosensory evoked potential，SEP)檢查。結果顯示脊髓癆患者P15-N21潛伏期延長，重癥脊髓癆患者P15-N21、N21-P38未引出，N21缺失，經治療6個月后SEP復查顯示P15-N21、N21-P38潛伏期延長，N21可引出。易芳等［6］對40例神經梅毒患者回顧性分析，研究發現有9例梅毒患者臨床特征及電生理提示存在周圍神經損害。同時，神經梅毒患者可出現腦干聽覺誘發電位及視覺誘發電位異常［5－7］。也有梅毒患者患周圍性面癱的報道［7］。

國外通過Bcl-w減少造成感覺性神經病Bclw-/-鼠模型，對其行為學觀察發現鼠感覺性神經病病情進展，組織和細胞形態學研究發現無細胞體損傷，存在軸突線粒體大小和代謝異常［8］。對HIV相關遠端多發性神經病患者研究發現存在表皮神經纖維密度和形態學、QST檢測結果異常［9］。Ueyler等［10］對24例SFN患者炎癥因子的表達研究，設立相匹配的正常對照組，研究發現SFN組外周血液IL-2、IL-10、TGF-β1表達較對照組呈雙倍增高，遠端小腿皮膚活檢組織行IL-6、IL-8檢測較正常組明顯增高( 7倍、5倍)。有報道對SFN患者腓腸神經病理學研究發現存在血管炎的表現［11］。梅毒的發生、發展與細胞凋亡及免疫反應有關［12］，通過以上SFN發病機制研究的一些佐證可以推測梅毒患者可能存在小纖維受損。

CHEPs、QST、SSR是常見三種能夠檢測Aδ纖維和無髓C纖維功能的客觀手段，近年被廣泛應用［13－15］。本研究CHEPs、SSR、QST聯合檢測客觀結果顯示有神經癥狀組SSR上下肢潛伏期較對照組明顯延長，提示有神經癥狀的梅毒患者存在無髓C纖維受損;有神經癥狀組CS、CP閾值較對照組低，有神經癥狀組WS、HP閾值較對照組高，無神經癥狀組CP閾值較對照組低，有神經癥狀組右下肢潛伏期Cz/N550、Cz/P750及無神經癥狀組C7潛伏期Cz/N550均較對照組延長，這些均可提示梅毒患者存在Aδ纖維受損，尤其是具有神經癥狀的梅毒患者。聯合SSR、CHEPs、QST結果可提示梅毒患者存在小纖維受損( Aδ纖維、無髓C纖維)。但可能由于樣本量偏少，又或者梅毒患者的小纖維受損表現為長度依賴性，最先表現在下肢，導致CHEPs僅有部分部位的結果提示異常支持小纖維受損，需進一步加大樣本量繼續研究。

在無神經癥狀組QST及CHEPs部分結果亦顯示出異常，是否梅毒患者亦存在早期小纖維受損，是否給予早期治療或干預。且部分梅毒患者存在小纖維受損是否由于一系列炎癥反應，引起神經細胞的萎縮脫失、髓鞘斷裂、軸突破壞，亦或是調控蛋白的減少致使線粒體大小和代謝變化導致軸突病變，最終發生小神經纖維受損，其具體發生小纖維受損機制均值得進一步研究。

眾所周知梅毒的治療方案和神經梅毒的治療方案不同，通過CHEPs、SSR、QST聯合檢測發現部分梅毒患者存在小纖維受損，是否可以更早期診斷神經梅毒，同時按照神經梅毒治療方案治療以預防疾病進一步進展加重病情，均值得進一步探討。

參考文獻

［1］Berbel-Garcia A，Porta-Etessam J，Martinez-Salio A，et al.Magnetic resonance image-reversible findings in a patient with general paresis［J］.Sex Transm Dis，2004，31( 6) : 350－352.

［2］Marra CM，Castro CD，Kuller L，et al.Mechanisms of clearance of Treponema pallidum from the CSF in a nonhuman primate model ［J］.Neurol，1998，51( 4) : 957－961.

［3］Mochizuki H，Kamakura K，Kanzaki M，et al.Somatosensory evoked potential in neurosyphilis［J］.J Neurol，2002，249( 9) :1220－1222.

［4］Vignale RA，Cibils D，Medici M，et al.Visual and auditory evoked potentials in latent syphilis［J］.Med Cutan Ibero Lat Am，1985，13 ( 4) : 335－339.

［5］Conrad B，Benecke R，Müsers H，et al.Visual evoked potentials in neurosyphilis［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1983，46(1) :23－27.

［6］易芳，肖波，李國良，等.神經梅毒40例臨床分析［J］.J Clin Neurol，2010，23( 4) : 296－297.

［7］Verduijn PG，Bleeker JD.Secondary syphilis of the facial nerve ［J］.Arch Otolaryngol，1982，108( 6) : 382－384.

［8］Couchesne SL，Karch C，Pazyra-Murpjy MF，et al.Sensory neuropathy attributable to loss of Bcl-w［J］.Neuroscience，2011，31( 5) : 1624－1634.

［9］Herrmann DN，McDermott MP，Henderson D，et al.Epidermal nerve fiber density，axonal swellings and QST as predictions of HIV distal sensory neuropathy［J］.Muscle Nerve，2004，29( 3) :420－427.

［10］U eyler N，Kafke W，Riediger N，et al.Elevated proinflammatory cytokine expression in affected skin in small fiber neuropathy［J］.Neurology，2010，74( 22) : 1806－1813.

［11］Lacomis D，Giuliani MJ，Steen V，et al.Small fiber neuropathy and vasculitis［J］.Arthritis Rheum，1997，40( 6) : 1173－1177.

［12］Fan YM，Zeng WJ，Wu ZH，et al.Immunophenotypes，apoptosis，and expression of Fas and Bcl-2 from peripheral blood lymphocytes in patients with secondary early syphilis［J］.Sex Transm Dis，2004，31( 4) : 221－224.

［13］譚娟，王曉明，羅成，等.接觸性熱痛刺激健康成年人誘發的腦功能磁共振成像初步研究［J］.中華神經科雜志，2014，47( 5) : 331－335.

［14］Ragé M，Van Acker N，Knaapen MW，et al.Asymptomatic small fiber neuropathy in diabetes mellitus: investigations with intraepidermal nerve fiber density，quantitative sensory testing and laser-evoked potentials［J］.J Neurol，2011，258( 10) : 1852－1864.

［15］Roberts K，Shenoy R，Anand P.A novel human volunteer pain model using contact heat evoked potentials( CHEP) following topical skin application of transient receptor potentialagonists capsaicin，menthol and cinnamaldehyde［J］.J Clin Neurosci，2011，18 ( 7) : 926－932.

(學術編輯:柳華)

論著

Preliminary research based on contact heat evoked potentials，sympathetic skin responses，quantitative sensory test in patients with syphilis

TAN Juan1，WANG Xiao-ming1，DENG Hong-jie2，HU Jian-xiu1，ZHAO Xiao-qiong1，HUANG Hui1
( 1.Department of Neurology，Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Institute of Neurology，North Sichuan Medical College; 2.North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China)

【Abstract】Objective: To observe the objective evidence of small nerve fibers that are damaged or not，and to evaluate the diagnostic value of neural electrophysiological detection by conducting a combination of contact heat evoked potentials ( CHEPs)，sympathetic skin responses ( SSR) and quantitative sensory test ( QST) in patients with syphilis.Methods: Comprehensive analysis of the results of CHEPs，SSR，QST and VAS in 24 healthy volunteers ( control group)，and in 36cases of clinically diagnosed patients with syphilis that were classified as asymptomatic ( 24 cases) and neurological symptoms ( 12 cases) groups，respectively.Results: ( 1) The comparison of difference in SSR: The latency of SSR of neurological symptoms group at upper and lower limbs were obviously longer than that of the control group，with statistical significance ( P＜0. 05).( 2) The comparison of difference in QST: The CS and CP of neurological symptoms group was lower than that of the control group，both with statistical significance; The WS and HP of neurological symptoms group was lower than that of the control group，with statistical significance; The CS of neurological symptoms group was lower than that of the asymptomatic group，with statistical significance; The CP of asymptomatic group was lower than that of the control group，with statistical significance ( P＜0. 05).( 3) The comparison of difference in CHEPs: The latency of Cz/N550 and Cz/P750 of neurological symptoms group at right lower limb was longer than that of the control group，with statistical significance ( P＜0. 05).The latency of Cz/ N550 in asymptomatic group at C7 was longer than that of the control group，with statistical significance ( P＜0. 05).( 4) The comparison of difference in VAS at right lower limb: The VAS of neurological symptoms group and asymptomatic group were higher than that of the control group，with statistical significance ( P＜0. 05).Conclusion: Damage was found in small nerve fibers in some patients withbook=36,ebook=41syphilis.It can be used as objective basis to determine the damage in small nerve fibers by a combined detection of CHEPs，SSR and QST，and is worth further research.

【Key words】Syphilis; Contact heat evoked potentials; Sympathetic skin responses; Quantitative sensory test

作者簡介:譚娟( 1985－)，女，碩士。通訊作者:王曉明，E-mail: wangxm238@163.com

基金項目:四川省教育廳自然科學一般項目( 15ZB0187)

收稿日期:2015－03－17

doi:10. 3969/j. issn. 1005-3697. 2016. 01.10

【文章編號】1005-3697( 2016) 01-0035-04

【中圖分類號】R741.044

【文獻標志碼】A