甘氨雙唑鈉對食管癌放射治療增敏作用的研究進展

林斌偉，譚榜憲

(川北醫學院附屬醫院腫瘤科，四川南充　637000)

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甘氨雙唑鈉對食管癌放射治療增敏作用的研究進展

林斌偉，譚榜憲

(川北醫學院附屬醫院腫瘤科，四川南充637000)

【摘要】食管腫瘤乏氧細胞的存在是影響食管癌放療效果的重要因素之一。如何有效殺傷乏氧細胞以提高食管癌的放射敏感性成為當今的研究熱點。甘氨雙唑鈉( metronidazole amino acidum natrium，CMNa)是我國自行研制的5－硝基咪唑類親電子化合物，具有與氧相同的放療增敏作用，同時副反應低。研究表明，甘氨雙唑鈉能夠提高患者的近期療效且不增加患者的副反應，但對于能否夠提高患者的遠期生存率還需要做進一步研究。

【關鍵詞】食管腫瘤;甘氨雙唑鈉;放射增敏性

網絡出版時間: 2016-3-4 10∶16網絡出版地址: http: / /www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160304.1016.080.html

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，最近研究顯示食管癌的粗發病率和病死率分別列我國惡性腫瘤的第五位和第四位［1］。目前腫瘤的三大治療手段包括手術、放療、化療，放療作為腫瘤三大治療手段之一，在頸段、胸上段食管癌及分期較晚失去手術機會的食管癌有著明顯的優勢。對于部分有手術禁忌癥的食管癌病人，放療也是目前唯一有效控制局部病變的治療方式。但是單純放療治療效果較差。有文獻報道，食管癌單純放射治療的5年生存率僅為9%［2］。許多研究報道認為放射治療失敗的主要原因是食管癌局部復發［3］。乏氧細胞的存在被認為是腫瘤局部復發的重要因素。乏氧的細胞的輻射敏感性要比富含氧的細胞低2. 5～3倍，主要機制可以用經典的氧固定學說解釋，即電離輻射在靶分子中誘發了自由基，在靶分子周圍有氧存在的條件下，氧和自由基最外層末配對的電子結合，產生比自由電子更穩定，毒性更大的過氧化物基團。如果這個基團位于受輻射損傷的腫瘤細胞DNA分子內，就會導致受損傷的DNA分子不容易被修復而起到固定放射損傷的作用，從而達到增加對腫瘤細胞殺滅的作用。

本文對甘氨雙唑鈉( metronidazole amino acidum natrium，CMNa)放射增敏的作用機制及對食管癌患者治療療效和不良反應進行綜述。

1　CMNa的作用機制

CMNa是我國自行研制的具有明顯放療增敏作用的5-硝基咪唑類化合物。其分子式為: C18H22N7NaO10·3H2O，化學結構式見圖1。鄭秀龍等［4－5］關于CMNa放療增敏機制的研究表明，CMNa分子兩端的硝基咪唑環是保證化合物有放射增敏作用的關鍵，其具有強大的親電子能力，能夠通過奪取靶分子自由基上的電子，讓受放射損傷的靶分子自由基不能重新獲得電子而被修復，使損傷被固定下來，從而提高了靶分子的放射敏感性。同時，CMNa能夠抑制DNA聚合酶β，而DNA聚合酶β是DNA輻射受損后關鍵的修復酶之一，從而抑制受損DNA分子的修復，尤其是乏氧腫瘤細胞的潛在致死損傷修復和亞致死損傷修復，從而提高食管癌病灶中乏氧細胞對放射治療的敏感性，增加射線對乏氧細胞的殺滅作用。

最近研究表明，CMNa能影響腫瘤細胞的有絲分裂信號轉導，細胞周期分布，端粒的維持，活性氧( ROS)含量，凋亡率。曾越燦等［6］做了關于CMNa對放射線照射后喉癌Hep-2細胞毛細血管擴張共濟失調突變基因( ataxia-telangiectasia mutated gene，ATM)表達的影響的研究，認為CMNa能夠抑制喉癌Hep-2細胞ATM基因的表達，使喉癌Hep-2細胞內的ATM蛋白水平下調，從而增加放射敏感性。ATM基因最早在毛細血管擴張共濟失調患者中發現，并因此而得名。Udayakumar等［7］研究表明，DNA雙鏈損傷修復時，ATM基因首先被激活，ATM蛋白的水平與細胞有絲分裂信號轉導、染色體縮合、減數分裂重組、細胞周期控制、以及端粒維持有關。宋夢姣等［8］對甘氨雙唑鈉對人卵巢癌細胞株SKOV3的放射增敏效應的研究發現，CMNa能夠將SKOV3細胞阻滯在放射敏感性最高的G2/M期，并且能增加細胞內ROS含量。周晴等［9］研究發現，缺氧情況下，CMNa能增加促凋亡蛋白Caspase 3 /8 /9和Bax的表達，抑制凋亡蛋白Bcl-2的表達，從而增加人神經母細胞瘤細胞株SH-SY5Y的凋亡率。

圖1　CMNa的化學結構式

2　近期療效

按照RECIST標準，將實體瘤療效判定標準分為完全緩解( CR)、部分緩解( PR)、穩定( SD)、進展( PD)。米登海等［10］做了關于CMNa對食管癌放射治療增敏作用的Meta分析，共納入17個隨機對照實驗，共1475例患者，納入的干預措施為: CMNa聯合放療VS單純放療。對近期療效的評價指標為:有效率( CR + PR)。結果顯示在治療食管癌的近期療效方面，CMNa聯合放療優于單純放療，其差異有統計學意義［OR = 3. 51，95% CI = 2. 44～5. 07，P＜0. 000 01］。放療提高局部控制率的方法主要有增加射線劑量和提高腫瘤細胞對射線的敏感性。然而，提高射線劑量必然會導致正常器官輻射劑量增高，從而增加放射損傷的嚴重程度。CMNa作為放療增敏藥物，能夠增加射線對腫瘤乏氧細胞的殺滅作用，從而增加食管癌患者的局部控制率。

3　遠期療效

遠期療效的評價有1年、2年、3年生存率。目前對CMNa的遠期療效研究結果并不統一。秦尚彬等［11］對66例Ⅱ-Ⅲ期和僅鎖骨上淋巴結轉移Ⅳ期的食管鱗癌患者行雙盲隨機對照實驗，結果顯示CMNa聯合放療組和單純放療組的1、2年總生存率無差異( P =0. 433)，提示CMNa可能不能改變患者的遠期生存率。萬志龍等［12］報道了關于CMNa對食管癌放射治療增敏作用的臨床研究，認為CMNa能改善食管癌患者的1、3年生存率。有研究認為，年齡是影響患者生存率的一個重要預后因素，大于60歲預后可能較差［13］。因此需要注意秦尚彬等人所納入的66例食管患者中位年齡為65. 5歲，而萬志龍等人納入的患者的平均年齡為55. 65歲，兩項研究中患者年齡差異可能是得出不同結果的原因之一。

食管癌病期早晚是評價食管癌生存的主要預后因素。在孫菁等［14］人關于CMNa對食管癌放射增敏作用的生存分析中，首先比較了所有納入患者的生存率，其中CMNa聯合放療組的1、2、3年生存率分別為69%、37%和19%，中位生存時間18個月;單純放療組分別為67%、22%和15%，中位生存時間15個月。兩組生存率曲線差異無統計學意義(χ2=1. 79，P =0. 181)。然后又比較了納入的Ⅰ-Ⅲa期患者的生存率，其中CMNa聯合放療組的1、2、3年生存率分別為77%、54%和28%，中位生存時間27個月;單純放療組的1、2、3年生存率分別為71%、25%和19%，中位生存時間16個月。兩組生存率曲線差異有統計學意義(χ2= 4. 23，P = 0. 040)，該研究的結果總結見表1。對于早期患者，病變主要在食管原發灶，放療作為一種局部治療手段，在運用CMNa增加放療敏感性的情況下，增加了局部控制率，有可能提高患者的遠期生存率。而對于晚期患者，腫瘤出現淋巴轉移、血行轉移的可能性增大，單純控制局部病變，并不能控制疾病進展。

上訴研究結果提示CMNa對于改善食管癌患者遠期療效仍有待研究，許多因素能夠影響食管癌患者的遠期療效，如食管癌的分期［14］，患者年齡［13］、營養狀況［15］等。CMNa有可能改善分期早、年輕及營養情況較好的患者的遠期療效。因此CMNa使用范圍，值得我們進一步研究。

表1　孫菁等人研究結果簡化表

4　不良反應

硝基咪唑( misonidazole，MISO)類化合物具有親電子特性，具有與氧相似的放療增敏作用。但是當體內MISO累計到一定劑量后會引起患者的外周神經痛癥狀，嚴重者可影響睡眠及行走，因此限制了其應用［16－17］。CMNa是我國自行研制的新型MISO類化合物，藥代動力學研究表明CMNa代謝快，其代謝產物在48 h內降至檢測值以下，隔天用藥體內無積蓄［18］;且CMNa具有親水性和親腫瘤性化學結構相連接，減弱了藥物通過血腦屏障的能力［19］。國內多篇［20－22］臨床隨機對照實驗評價了放療聯合CMNa和單純放療間的不良反應發生率的差異，認為消化系統反應(主要是惡心、嘔吐)、骨髓抑制、皮膚反應、放射性食管炎、皮膚及粘膜反應、肝腎功能均無統計學差異，并且有研究［23］強調了未發現神經系統毒副反應。

同期放化療是局部進展期食管癌的首選治療手段之一，但是對于許多不能耐受化療或者不愿意化療的患者，CMNa作為一種低毒、有效的放療增敏劑，可能成為這部分患者的備選藥物。任慶蘭等［24］人分別把中晚期食管癌首程治療患者隨機分到CMNa聯合放療( CMNa + RT)組、順鉑聯合放療( DDP + RT)組及單純放療( RT)組，以比較各組間近期療效和不良反應。其結果是: CMNa + RT組和DDP + RT組CR率優于單純放療組( P＜0. 05) ; CMNa + RT組和DDP + RT組增敏作用比無差異( P＞0. 05) ; CMNa + RT組的毒副反應發生率明顯低于DDP + RT組，DDP會顯著增加放射性副反應，尤其是放射性食管炎、白細胞下降、胃腸道反應的發生率。趙恩洪［25］近期發表的關于CMNa與順鉑對中晚期食管鱗癌放療增敏的近期療效比較的研究結果與任慶蘭等人的相似。

綜上所述，CMNa作為我國自行研制的放療增敏劑，擁有代謝快，副作用低的特點。其不僅能夠有效的提高食管癌患者的近期療效，而且并不增加放療副反應。但是目前關于CMNa能否提高食管癌遠期療效仍然存在爭議，影響食管癌遠期療效的因素很多，比如食管癌的分期、患者年齡、患者的營養狀況等，已有研究表明CMNa能夠提高早期患者的遠期療效，但仍需要質量更好的隨機對照實驗加以論證。

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(學術編輯:杜小波)

作者簡介:林斌偉( 1990－)，男，碩士研究生。通訊作者:譚榜憲，E-mail: tbx_nsmc@126.com

收稿日期:2015－04－13

doi:10. 3969/j. issn. 1005-3697. 2016. 01.40

【文章編號】1005-3697( 2016) 01-0146-03

【中圖分類號】R735.1

【文獻標志碼】A