采用ATRP/CuAAC技術制備新型大分子的研究進展

魏珂瑤, 吉 虎, 吳 琦, 趙 欣, 段 然, 雷良才, 李海英

(遼寧石油化工大學 化學化工與環境學部，遼寧 撫順 113001)

·綜合評述·

采用ATRP/CuAAC技術制備新型大分子的研究進展

魏珂瑤, 吉 虎, 吳 琦, 趙 欣, 段 然, 雷良才, 李海英*

(遼寧石油化工大學 化學化工與環境學部，遼寧 撫順 113001)

綜述了近幾年ATRP/CuAAC技術在聚合物合成中的應用，包括環狀聚合物的制備、嵌段和接枝聚合物的制備、一鍋法ATRP-CuAAC, CuAAC和ATRP聯用技術在生物化學中的應用等。參考文獻31篇。

點擊化學； 原子轉移自由基聚合； 銅催化的疊氮/炔1,3-偶極環加成； 功能化聚合物； 制備； 綜述

2001年，諾貝爾化學獎得主Sharpless[1]首次提出了“點擊化學(Click chemistry)”的概念，其主旨是通過小單元的拼接，快速可靠地完成各類分子的化學合成。該類反應具有操作簡單、選擇性高、產物易分離且副產物少等優點[2]。“點擊化學”為有機合成化學帶來了重大突破，其反應過程被形象地描述為像點擊鼠標一樣簡單、高效、通用。自Hawker[3]首次將“點擊化學”應用于聚合物材料的合成以來，其已在高分子科學領域產生了巨大影響。大量通過“點擊化學”制備新型功能聚合物的文獻已被報道[4-5]，可見其無論在高分子設計還是高分子合成中都是十分有效的技術。

原子轉移自由基聚合(ATRP)是一種新的聚合方法，兼備“活性”/可控聚合和自由基聚合的優點，能夠制備分子量及分子量分布可控、具有精確結構的聚合物。ATRP與點擊化學的結合拓寬了聚合物合成的思路，在結構復雜的大分子，如線型[6]、星型[7]、樹枝型[8]和超支化[9]聚合物的合成中有廣泛應用，是當今高分子合成領域的研究熱點之一。在眾多點擊化學反應類型中銅催化的疊氮/炔的1,3-偶極環加成(CuAAC)與。ATRP聯合應用的研究最為普遍，已有大量的研究報道[10-12]。

本文對近幾年ATRP/CuAAC技術在環狀、接枝、嵌段等復雜結構大分子合成中的應用進行了綜述，主要包括環狀聚合物的制備、嵌段和接枝聚合物的制備、一鍋法ATRP-CuAAC、CuAAC和ATRP聯用技術在生物化學中的應用等。

環狀聚合物的制備方法之一是利用兩端功能化的線型大分子“首尾”反應閉合成環。由帶有炔基的引發劑引發單體進行ATRP聚合，聚合結束后大分子末端存在的鹵素原子易被疊氮基團取代，形成具有反應活性的官能團，再通過炔基和疊氮基的分子內點擊反應制得環狀聚合物。

Dong等[13]首先通過CuAAC合成了含有炔丙基末端的線性聚環氧乙烷(PEO)大分子引發劑(2)，然后引發苯乙烯聚合，經疊氮化制得末端含有疊氮基的二嵌段聚合物PEO-b-PS(3)。最后在稀溶液條件下發生分子內點擊反應，得到環狀蝌蚪形聚合物c-PEO-b-PS(4, Scheme 1)。

Cai等[14]通過類似的方法合成了側鏈含偶氮苯官能團的兩親性環狀無規共聚物。首先通過含有偶氮苯側鏈的苯乙烯單體[6-(4-芐氧基)-己氧基-(4-甲氧基偶氮苯基)乙烯，BHME]的ATRP得到均聚物PBHME，再將PBHME作為大分子引發劑引發丙烯酸叔丁酯(t-BA)聚合。將制得的聚合物疊氮化，在極稀溶液中分子內點擊成環，得到具有光學活性的環狀聚合物。

李金霞[15]合成了含有炔基的有機鹵化物引發劑2-甲基-2-溴-丙酸-(4-甲基-4-羥甲基)-1-戊炔酯(MBPPE)，引發苯乙烯聚合，隨后與疊氮化鈉(NaN3)反應得到線形聚合物前驅體l-PS-N3。然后，在稀溶液(0.13%)條件下，l-PS-N3進行分子內點擊成環反應，制備了環狀聚苯乙烯c-PS。最后，c-PS通過酯化反應制得大分子引發劑，引發甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)進行ATRP聚合制得蝌蚪形嵌段聚合物c-PS-b-PHEMA(Scheme 2)。Laurent等[16]通過類似的方法合成了環狀聚苯乙烯。由4-乙酰氧基苯乙烯聚合得到線形聚4-乙酰氧基苯乙烯(l-PAS-Br)，隨后通過疊氮化和點擊反應制得環狀聚合物(c-PAS)，并進一步合成了環狀樹枝化聚合物。

許鵬等[17]合成了聚甲基丙烯酸丁酯和聚甲基丙烯酸甲酯環狀嵌段聚合物(c-PBA-b-PMMA)。通過功能化引發劑溴代異丁酸丙炔酯(PBiB)引發兩種單體聚合，合成線型聚合物l-PBA-Br和l-PBA-b-PMMA-Br， NaN3反應將Br轉化為N3，最后在稀溶液條件下進行分子內環化，合成出環狀大分子c-PBA-b-PMMA(Scheme 3)。

環狀大分子也可通過分子間的點擊反應制備，即帶有不同功能基團的鏈狀聚合物之間發生CuAAC拼接在一起形成環狀大分子。Lee等[18]通過1,1,1-三溴乙烷引發苯乙烯聚合合成末端帶有Br的三臂星狀苯乙烯聚合物，然后通過與NaN3反應引入N3得到末端為疊氮基團的三臂星形聚合物，最后通過分子間點擊反應得到雙環聚苯乙烯(Scheme 4)。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

蝌蚪形環狀聚合物可進一步改性聚合，合成所需性能的高分子；樹枝化聚合物在納米材料、光電材料等方面應用廣泛。這些環形的拓撲結構在自然界中也廣泛存在，生物體內也存在著一些環形的生物大分子，因此對環狀聚合物的高效合成的研究越來越廣泛。由上述例子可見，ATRP和CuAAC的結合在環狀聚合物的制備中具有廣泛應用。點擊化學的出現解決了長鏈聚合物端基官能團反應活性低的問題，但聚合物成環過程中不可避免的形成鏈間反應的副產物，因此分子內點擊成環反應都需要在稀溶液條件下進行。

Scheme 5

2 嵌段和接枝聚合物的制備

ATRP/CuAAC技術常用于制備一些結構多樣、種類豐富的嵌段或接枝聚合物。通常是將ATRP制備出的聚合物端基進行修飾，使其末端具有炔基或疊氮基封端結構，再通過CuAAC反應形成接枝或嵌段結構。

喬莎莎等[19]利用烯丙醇、2-溴異丁酰溴經低溫改性制備得到了一端為烯丙基，一端為碳溴鍵的多功能性小分子ATRP引發劑，通過聚合反應得到聚二甲基丙烯酰胺均聚物(PDMAAm)。均聚物與NaN3反應制備端疊氮基線性聚二甲基丙烯酰胺(l-PDMAAm-N3)。同時利用雙羥基聚二甲基硅氧烷、丙炔溴和叔丁醇鉀合成端炔基聚二甲基硅氧烷(PDMS)，在五水硫酸銅和抗壞血酸鈉的催化下通過CuAAC得到PDMAAm-PDMS-PDMAAm三嵌段聚合物。鏈段中的三唑環基團具有生物活性，所得嵌段聚合物藥物控制釋放及生物材料領域。

Fatime等[20]制備了含氟的嵌段共聚物。首先合成了甲基丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸甲酯無規共聚物(P(HEMA-co-MMA))和嵌段共聚物P(HEMA-co-MMA)-b-PPEGMA(聚(乙二醇)甲基丙烯酸乙酯)，隨后用炔基修飾端基，制得炔基封端的嵌段聚合物，再與2,3,4,5,6-五氟芐基疊氮化物發生點擊反應制得含氟的兩親性嵌段聚合物(Scheme 5)。

Shi等[21]合成了側鏈末端為傘狀結構的分子刷。首先通過大分子引發劑聚甲基丙烯酸[2-(2-溴異丁酰氧)]乙酯PBIEM引發t-BA聚合，制得接枝聚合物PBIEM-g-(PtBA-Br)。隨后與NaN3反應引入疊氮基團，隨后與含有丙炔基團的樹狀聚酰胺大分子進行點擊反應，形成側鏈末端為傘狀結構的接枝聚合物。

Sun等[22]以2-甲氧基-2′-溴代異丁酸(MEG-Br)為引發劑，合成了聚甲基丙烯酸縮水甘油酯(PGMA)，再通過開環反應引入疊氮基團。同時制備了炔端基的甲氧基聚乙二醇(MEPG)和聚苯乙烯(PS)，利用點擊反應將兩種聚合物接入到PGMA主鏈中，制得雙親性分子刷結構的接枝聚合物。分子刷接枝度達96%,分子量分布為1.12。

Li等[23]合成了含有吊墜環的接枝共聚物。首先制備了含有炔基的環狀聚苯乙烯，同時通過ATRP合成了聚甲基丙烯酸縮水甘油酯(PGMA)，并引入疊氮基團制得了聚(3-疊氮基-2-甲基丙烯酸羥丙酯)。最后通過炔基和疊氮基間的點擊反應制得了含有聚苯乙烯吊墜環的接枝共聚物(Scheme 6)。

與環狀聚合物不同，復雜結構的接枝和嵌段聚合物都是通過分子間點擊反應拼接而成的兩親性聚合物，其合成過程更加高效，準確。兩親性聚合物具有pH溫度響應、自組裝特性等獨特的性能，在眾多領域具有潛在的的應用前景。

3 一鍋法ATRP-CuAAC

ATRP與CuAAC都具有高轉化率、高效率等特點，且都采用Cu(I)為催化劑、含氮基的物質為配體，因此將二者同步進行是制備窄分子量功能性聚合物的良好途徑[24-25]。相對于分步進行的ATRP/CuAAC，一鍋法不僅減少了合成過程和提純步驟，還節約了反應時間和試劑，是聚合物合成技術的一大進步。一鍋法ATRP-CuAAC分為兩類：依次反應和同步反應。前者是指在相同的催化條件下，一鍋內進行ATRP和CuAAC，但反應不是同時進行；后者是在同樣的催化條件下，一鍋內同時發生兩個反應。

Doran等[26]通過依次反應(先CuAAC后ATRP)合成了聚苯乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物(PS-g-PMMA)。首先合成了苯乙烯和對氯甲基苯乙烯的無規共聚物[poly(S-co-4-CMS)]，再加入NaN3制得苯乙烯和4-疊氮基甲基苯乙烯無規共聚物[poly(S-co-4-AMS)]。在反應釜中先加入炔丙基-2-溴異丁酸(PgBiB)和無規共聚物，通過CuAAC反應將小分子引發劑接枝到poly(S-co-4-AMS)主鏈上，隨后加入MMA，以PgBiB為引發劑通過ATRP反應將PMMA接枝到主鏈上，制得PS-g-PMMA。

Xu等[27]通過依次聚合(先ATRP后CuAAC)合成了熒光納米粒子。首先通過可逆加成-斷裂鏈轉移(RAFT)聚合合成了大分子引發劑(對氯甲基苯乙烯和丙炔馬來酸酐的無規共聚物[P(CMS-co-NPM)]，同時通過鈴木反應合成含芴基的疊氮物PFC6N3。在反應釜中先加入大分子引發劑引發乙二醇甲基丙烯酸甲酯聚合，隨后加入PFC6N3通過分子間點擊反應制得聚乙二醇修飾的熒光納米粒子。

Zhao等[28]首先合成了單體2-(2-溴丁氧基)甲基丙烯酸甲酯(PBIEMA)并將其疊氮化(PAIEMA)，通過RAFT聚合將兩種單體合成嵌段共聚物(PBIEMA-b-PAIEMA)。將炔基化聚乙二醇(m-PEG)、聚苯乙烯(PS)和嵌段共聚物同時加入反應釜中， 通過ATRP和CuAAC同步反應制備了不同聚合度的兩親性共聚物大分子刷(PBIEMAm-g-PSn)-b-(PAIEMAa-g-PEOb)。

Murtezi等[29]通過光引發同步反應制備了嵌段聚合物PS-b-PMMA。首先采用ATRP聚合合成ω-疊氮端基苯乙烯(PS-N3)(Mw/Mn=1.18)。然后通過2-溴-2-甲基丙酰溴和丙炔醇在三乙胺中合成大分子引發劑PBM(聚2-炔基-2-溴-2-甲基丙酸乙酯)。將MMA∶PS-N3∶PBM ∶Cu(II)Br ∶PMDETA(N,N,N’,N”,N”-五甲基二乙烯三胺) 按照摩爾比為50 ∶1 ∶1 ∶1 ∶1的比例加入反應釜中，通過紫外光引發ATRP和CuAAC同步反應制備PS-b-PMMA 嵌段聚合物，聚合物PS-b-PMMA(Scheme 7)。

Scheme 6

Scheme 7

4 CuAAC和ATRP聯用技術在生物化學中的應用

CuAAC和ATRP不僅在合成聚合物中有大量的應用，在生物化學中也有重要的應用。Zhou等[30]采用兩種技術合成了聚丙烯酸-聚乙二醇多響應性水凝膠。首先通過四臂星狀大分子引發劑引發丙烯酸叔丁酯(t-BA)ATRP聚合，隨后將四臂末端溴原子轉化為疊氮基團。同時合成雙端為炔基的聚乙二醇，最后通過分子內和分子間點擊反應形成不同鏈長的具有交聯結構的水凝膠。

Pan等[31]通過兩種技術聯合合成了單鏈DNA(ssDNA)和聚(N-異丙基丙烯酰胺)組成的嵌段和雜臂星型熱敏共聚物。實驗中，首先合成了炔基修飾的寡核苷酸，然后通過溴代醇和疊氮化鈉在Me2CO/H2O中反應得到疊氮醇中間體，再與2-溴異丁酰溴發生酯化反應制得疊氮酯引發劑。通過ATRP制備疊氮官能化的線性和三臂星型聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)均聚物，隨后以硫酸銅/三[(1-芐基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺和抗壞血酸鈉的催化下制備了PNIPAAm-co-ssDNA。

水凝膠具有良好的生物相容性，在生物醫藥、組織工程等方面發揮著重要作用；DNA修飾的納米材料在基因的快速檢測、生物傳感器等領域有廣泛應用。目前點擊化學和ATRP在新藥物的合成、納米粒子改性等領域迅速發展，關于高分子膠束藥物載體和水凝膠控制釋放體系研究受到廣泛關注，因此兩種技術的結合在生物化學領域有著重要的意義。

隨著材料學和高分子科學的飛速發展，對結構精確且窄分布的功能性聚合物需求迫切。CuAAC和ATRP聯用技術已經成為一種高分子合成的有效手段。兩種技術的結合拓寬了聚合物的合成方法，豐富了聚合物的種類，對合成結構復雜、精確且性能優異的復合材料具有重要價值。對兩種技術更多的探索和更深入的研究將成為聚合物制備方法的新熱點，也將為功能聚合物和聚合物材料的制備帶來新的活力。

[1] Kolb H C, Finn M G, Sharpless K B. Click chemistry:Diverse chemical function from a few good reactions[J]. Cheminform,2001,32(35):2004-2021.

[2] Binder W H, Sachsenhofer R. ‘Click’ chemistry in polymer and material science:An update[J].Macromolecular Rapid Communications,2008,29(12):952-981.

[3] Wu P, Feldman A K, Nugent A K,etal．Efficiency and fidelity in a click-chemistry route to triazole dendrimers by the copper(I)-catalyzed ligation of azides and alkynesIJ].Angewandte Chemie International Edition,2004,43(30):3928-3932.

[4] Haldón E, Nicasio M C, Pérez P J. Copper-catalysed azide-alkyne cycloadditions (CuAAC):An update[J].Organic & Biomolecular Chemistry,2015,13(37):9528-9550.

[5] 易超,韓騫,熊興泉. 多重點擊反應制備拓撲結構聚合物[J].高分子學報,2014(5):584-603.

[6] 曹勇,谷崇,劉利慧,等. 負載型CuCl催化劑的制備及其在原子轉移自由基聚合中的應用[J].材料導報B: 研究篇,2015,29(3):40-44.

[7] Polanowski P, Jeszka J K, Matyjaszewski K. Star polymer synthesis and gelation in ATRP copolymerization:Monte carlo simulations[J].Polymer,2013,54(8):979-1986.

[8] Neugebauer D. Two decades of molecular brushes by ATRP[J].Polymer,2015,72:413-421.

[9] 姚軍善,趙庸,張勇林,等. 借助ATRP法合成兩親性星狀多臂h-PCMS-g-mPEG接枝共聚物[J].現代化工,2014,34(5):108-112.

[10] Xi W X, Scott T F, Kloxin C J,etal. Click chemistry in materials science[J].Materials views,2014,24(18):2572-2590.

[11] 胡健,何金林,張明祖,等. 點擊化學在拓撲結構聚合物合成中的應用[J]. 高分子學報,2013(3):300-319.

[12] Pangilinan K, Advincula R. Cyclic polymers and catenanes by atom transfer radical polymerization(ATRP)[J].Polymer international,2014,63(5):803-813.

[13] Dong Y Q, Tong Y Y, Dong B T,etal. Preparation of tadpole-shaped amphiphilic cyclic PS-b-linear PEO via ATRP and click chemistry[J].Macromolecules,2009,42(8):2940-2948.

[14] Cai Y, Lu J J, Zhou F,etal. Cyclic amphiphilic random copolymers bearing azobenzene side chains:Facile synthesis and topological effects on self-assembly and photoisomerization[J].Macromolecular Rapid Communications,2014,35(9):901-907.

[15] 李金霞. 利用ATRP和點擊化學制備環狀蝌蚪形嵌段聚合物[D].南京:東南大學,2010.

[16] Laurent B A, Grayson S M. Synthesis of cyclic dendronized polymers via divergent “graft-from” and convergent click “graft-to” routes:Preparation of modular toroidal macromolecules[J].Journal of the American Chemical Society,2011,133:13421-13429.

[17] 許鵬,聶康明,王立，等. 點擊化學法合成PBA-b-PMMA 環狀嵌段共聚物的研究[J].高分子學報,2014(7):922-927.

[18] Jeong J, Kim K, Lee R,etal. Preparation and analysis of bicyclic polystyrene[J].Macromolecules,2014,47(12):3791-3796.

[19] 喬莎莎,李松濤,徐建峰，等. ATRP和點擊化學結合法制備PDMAAm-PDMS-PDMAAm嵌段聚合物[J].功能高分子學報,2012,25(4):434-438.

[20] Erol F E, Sinirlioglu D, Cosgun S,etal. Synthesis of fluorinated amphiphilic block copolymers based on PEGMA,HEMA,and MMA via ATRP and CuAAC Click Chemistry[J].International Journal of polymer science,2014(8):1-11.

[21] Shi Y, Zhu W, Chen Y M. Synthesis of cylindrical polymer brushes with umbrella-like side chains via a combination of grafting-from and grafting-onto methods[J].Macromolecules,2013,46(6):2391-2398.

[22] Sun J P, Hu J W, Liu G J,etal. Efficient synthesis of well-defined amphiphilic cylindrical brushes polymer with high grafting density:Interfacial“click”chemistry approach[J].J Polym Sci Part A:Polymer Chemistry,2011,49(5):1282-1288．

[23] Li M, Liu C, Hong C Y,etal. Synthesis of graft copolymer with pendant macrocycles via combination of ATRP and click chemistry[J].Ploymer,2015,71:23-30.

[24] Yuan W Z，Zhang J C，Wei J R. Synthesis of well-defined polymer via a combination of Click chemistry and living radical polymerization[J].Progress in Chemistry,2011,23(4):760-771．

[25] Fu R, Fu G D． Polymeric nanomaterials from combined click chemistry and controlled radical polymerization[J].Polymer Chemistry,2011,2(3):465-475．

[26] Doran S, Yagci Y. Graft polymer growth using tandem photoinduced photoinitiator-free CuAAC/ATRP[J].Polymer Chemistry,2015,6(6):946-952.

[27] Xu L， Li N， Zhang B,etal. PEGylated fluorescent nanoparticles from one-pot atom transfer radical polymerization and “Click Chemistry”[J].Polymers,2015,7(10):2119-2130.

[28] Han G H, Tong X, Zhao Y. One-pot synthesis of brush diblock copolymers through simultaneous ATRP and Click coupling[J].Macromolecules,2011,44(13):5531-5536.

[29] Eljesa M, Yusuf Y. Simultaneous photoinduced ATRP and CuAAC reactions for the synthesis of block copolymers[J].Macromolecular Rapid Communications,2014,35(20):1782-1787.

[30] Zhou C, Qian S S, Li X J,etal. Synthesis and characterization of well-defined PAA-PEG multi-responsive hydrogels by ATRP and Click chemistry[J].Rsc Advances,2014,4(97):54631-54640.

[31] Pan P, Fujita M, Ooi W Y,etal. DNA-functionalized thermoresponsive bioconjugates synthesized via ATRP and click chemistry[J].Polymer,2011,52(4):895-900.

Research Process on Preparation of Novel Macromolecular by ATRP/CuAAC Technique

WEI Ke-yao, JI Hu, WU Qi, ZHAO Xin,DUAN Ran, LEI Liang-cai, LI Hai-ying*

(Chemical Engineering and Environmental Engineering, Liaoning Shihua University, Fushun 113001, China)

The application of CuAAC and ATRP in polymer synthesis in recent years were reviewed with 31 references. Preparation of cyclic, block and graft polymers, one-pot ATRP-CuAAC and the application of CuAAC and ATRP hyphenated techniques in biological chemistry were discussed in detail.

click chemistry; atom transfer radical polymerization; copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition; functional polymer; preparation; review

2016-01-04

魏珂瑤(1990-)，女，漢族，江蘇無錫人，碩士研究生，主要從事高分子的合成研究。 E-mail: 545606744@qq.com

李海英，教授， E-mail: haiying.li@hotmail.com

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10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.16003