一種合成α-硫代-β-氨基酸酯的新方法

扈曉艷 , 胡方芝 , 袁偉成 , 張曉梅

(1.中國科學院 成都有機化學研究所，四川 成都 610041； 2. 中國科學院大學，北京 100049)

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一種合成α-硫代-β-氨基酸酯的新方法

扈曉艷1,2, 胡方芝1,2, 袁偉成1*, 張曉梅1*

(1.中國科學院 成都有機化學研究所，四川 成都 610041； 2. 中國科學院大學，北京 100049)

以β-烯胺酯和N-硫代-丁二酰亞胺為原料，溴化銅為催化劑，經氧化偶聯反應制得5個新型α-硫代-β-脫氫氨基酸酯(3a～3e)； 3經氫化硅烷化反應，合成了5個α-硫代-β-氨基酸衍生物(4a～4e)，其結構由1H NMR表征。在最佳反應條件(3 0.1 mmol，三氯硅烷2.0 eq., DCE 1 mL，于室溫反應12 h)下,4a收率97%。

α-硫代-β-氨基酸衍生物； 氫化硅烷化； 合成

α-硫代-β-氨基酸衍生物作為一類多官能團化合物，除了用于合成手性N,S-配體[1-2]外,也是合成多種具有生物活性的天然產物[3]和藥物分子[4-5]的重要砌塊。目前報道的合成方法主要有：硫親核試劑和氮雜環丙烷的開環反應法[6-11]；硫親核試劑和亞胺的Mannich加成反應法[12-13]；β-氨基酸酯和硫醚的偶聯反應法[14-15]。這些方法都有其自身的局限性，有的原料昂貴，有的反應條件苛刻。基于此類化合物的重要應用價值和現有合成方法的局限性，開發新的合成α-硫代-β-氨基酸衍生物的方法尤為重要。

本文以β-烯胺酯(1a～1d)和N-硫代-丁二酰亞胺(2a, 2e)為原料，溴化銅為催化劑，經氧化偶聯反應制得5個新型α-硫代-β-脫氫氨基酸酯(3a～3e)；室溫條件下，3發生自催化氫化硅烷化反應合成了5個α-硫代-β-氨基酸衍生物(4a～4e)，收率45%～97%。其結構經1H NMR表征。該方法為首次報道。以2-芐硫基-3-(N-對甲氧苯基)-3-苯丙烯酸乙酯(3a)經自催化氫化硅烷化反應合成2-芐硫基-3-(N-對甲氧苯基)-3-苯丙酸乙酯(4a)為模板反應，優化了其反應條件，并對底物進行了擴展研究。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-300型核磁共振儀測定(CDCl3為溶劑，TMS 為內標)。

石油醚和乙酸乙酯使用前重蒸；二氯甲烷和1，2-二氯乙烷使用前用金屬鈉、氫化鈣等干燥劑處理。其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 3a～3e的合成(以3a為例)

在反應瓶中加入β-烯胺酯(1a) 2.97 g(10 mmol)和二氯甲烷50 mL，攪拌使其溶解；加入溴化銅0.50 g和N-芐硫基丁二酰亞胺(2a) 2.60 g(10 mmol)，于室溫反應過夜。用水(3×15 mL)洗滌，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，剩余物經柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=100 ∶1]純化得3a。

用類似方法合成3b～3e。

3a： 黃色固體，收率64%；1H NMRδ: 11.48(s, 1H), 7.20～7.26(m, 4H), 7.11～7.16(m, 2H), 6.97～7.00(m, 2H), 6.68～6.70(m, 2H), 6.54(m, 4H), 4.31(q,J=7.0 Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 3.59(s, 2H), 1.42(t,J=7.0 Hz, 3H)。

3b： 黃色液體，收率20%；1H NMRδ： 11.41(s, 1H), 7.23(dd,J=11.8 Hz, 5.0 Hz, 3H), 6.97(dd,J=7.3 Hz, 1.9 Hz, 2H), 6.78(t,J=8.7 Hz, 2H), 6.54(ddd,J=16.8 Hz, 7.3 Hz, 3.0 Hz, 6H), 4.32(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.58(s, 2H), 1.42(t,J=7.1 Hz, 3H)。

3c: 黃色液體，收率56%；1H NMRδ： 11.45(s, 1H), 7.28～7.17(m, 4H), 7.08(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.05～6.96(m, 2H), 6.77(dd,J=8.0 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.58(d,J=11.6 Hz, 4H), 6.32(dd,J=11.2 Hz, 4.9 Hz, 2H), 4.39～4.23(m, 2H), 3.66(d,J=4.7 Hz, 7H), 3.61(s, 2H), 1.39(dd,J=16.5 Hz, 9.4 Hz, 5H)。

3d: 黃色液體，收率25%；1H NMRδ： 11.41(s, 1H), 7.23(dd,J=11.8 Hz, 5.0 Hz, 3H), 6.97(dd,J=7.3 Hz, 1.9 Hz, 2H), 6.78(t,J=8.7 Hz, 2H), 6.54(ddd,J=16.8 Hz, 7.3 Hz, 3.0 Hz, 5H), 4.32(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.58(s, 2H), 1.42(t,J=7.1 Hz, 3H)。

3e: 白色固體，收率47%；1H NMRδ: 11.71(s, 1H), 7.29～7.14(m, 3H), 7.09(dd,J=8.0 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.06～6.92(m, 4H), 6.68～6.50(m, 4H), 4.21(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.18(t,J=7.1 Hz, 3H)。

(2) 4a～4e的合成通法

在反應瓶中加入3 0.1 mmol和無水1,2-二氯乙烷(DCE) 1.0 mL，用橡膠塞密封后，用注射器加入現配的DCE/三氯硅烷溶液[V(DCE)/V(三氯硅烷)=1/4]0.10 mL，于室溫反應至終點。用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，剩余物經柱層析(洗脫劑： A=100 ∶1)純化得4。

4a: 黃色油狀物；1H NMRδ: 7.39(d,J=1.7 Hz, 2H), 7.36～7.22(m, 8H), 6.65(d,J=8.8 Hz, 2H), 6.44(d,J=8.9 Hz, 2H), 4.55(d,J=8.8 Hz, 2H), 4.02(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.75(d,J=4.3 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.49(d,J=8.8 Hz, 1H), 1.10(t,J=7.11 Hz, 3H)。

4b: 黃色油狀物；1H NMRδ： 7.38～7.31(m, 3H), 7.30～7.15(m, 4H), 6.97(t,J=8.6 Hz, 2H), 6.65(d,J=8.8 Hz, 2H), 6.42(d,J=8.8 Hz, 2H), 4.51(d,J=8.8 Hz, 1H), 4.04(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.79(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.45(d,J=8.8 Hz, 1H), 1.13(t,J=7.1 Hz, 3H)。

4c: 黃色液體；1H NMRδ： 7.31～7.15(m, 6H), 7.01～6.88(m, 2H), 6.78(dd,J=8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.70～6.59(m, 2H), 6.45(d,J=8.9 Hz, 2H), 4.53(d,J=8.7 Hz, 1H), 4.04(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.82～3.70(m, 5H), 3.71～3.64(m, 3H), 3.50(d,J=8.7 Hz, 1H), 1.12(t,J=7.1 Hz, 3H)。

4d: 黃色液體；1H NMRδ： 7.31～7.20(m, 7H), 7.09(d,J=7.9 Hz, 2H), 6.64(t,J=11.7 Hz, 2H), 6.45(d,J=8.7 Hz, 2H), 4.53(d,J=8.7 Hz, 1H), 4.04(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.78(t,J=8.5 Hz, 2H), 3.74～3.61(m, 3H), 3.49(t,J=11.8 Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.12(t,J=7.1 Hz, 3H)。

4e: 黃色油狀物；1H NMRδ： 7.40(d,J=7.0 Hz, 2H), 7.27(dt,J=13.3 Hz, 8.9 Hz, 5H), 7.08(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.67(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.50(d,J=8.9 Hz, 2H), 4.70(s, 1H), 4.49(d,J=9.0 Hz, 1H), 3.93(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.83(d,J=9.0 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.00(t,J=7.1 Hz, 3H)。

2 結果與討論

2.1 合成4的反應條件優化

3a 0.1 mmol，三氯硅烷2.0 eq．, 溶劑 1 mL,其余反應條件同1.2(2)，以3a經自催化氫化硅烷化反應合成4a為模板反應，考察溶劑、反應時間和反應溫度對4a收率的影響，結果見表1。

由表1中No.1～No.8可見，在相同的反應溫度下，以二氯甲烷，DCE和氯仿為溶劑時，收率較高(94%～97%)，其中，DCE為溶劑時，收率最高(97%)；以Cl3CCH3為溶劑時，反應很慢，延長反應時間至48 h，仍有大量原料存在，收率僅13%(No.4)；以THF為溶劑時，反應速率很慢且有副產物產生，收率71%(No.5)；以甲苯和乙醚為溶劑時，反應幾乎不發生，只得到痕量產物 (No.6和No.7)；以DMF為溶劑時，反應不發生(No.8)。

以二氯甲烷為溶劑，降低反應溫度至0 ℃，收率降低至88%(No.9)；繼續降低溫度至-20 ℃，反應速率降低，同時大部分原料都轉化成副產物，只有痕量產物(No.10)。

綜上所述，氫化硅烷化的最佳反應條件為： 3a 0.1 mmol，三氯硅烷2.0 eq．, DCE 1 mL，于室溫反應12 h。

表1 氫化硅烷化的反應條件優化*

Figure 1 Optimization of the conditions of hydrosilylation

No.溶劑反應時間/h反應溫度/℃收率/%a1CH2Cl21225942DCE1225973CHCl33625954Cl3CCH34825135THF4825716Et2O4825痕量7Toluene4825痕量8DMF4825NR9CH2Cl21208810CH2Cl248-20痕量

*3a 0.1 mmol，三氯硅烷2.0 eq．,其余反應條件同1.2(2)；a分離收率。

2.2 底物擴展

在最優反應條件下，對底物進行擴展，結果見Scheme 1。由Scheme 1可見，當R2為芐基時，R1上的取代基不論是吸電子基團還是給電子基團，收率較高(4a～4d)；當R2為對甲苯基時，主要生成副產物，收率低(4e)。

3 結論

以β-脫氫氨基酸酯和N-硫代-丁二酰亞胺為原料，經過一步反應合成了5個新型α-硫代-β-脫氫氨基酸酯。

在最佳反應條件(3a 0.1 mmol，三氯硅烷2.0 eq., DCE 1 mL，于室溫反應12 h)下，實現了α-硫代-β-脫氫氨基酸酯的自催化氫化硅烷化，合成了5個α-硫代-β-氨基酸衍生物，收率高達97%。 這為此類化合物的合成提供了新思路。

[1] Ekegren J K, Roth P, K?llstr?m K,etal. Synthesis and evaluation ofN,S-compounds as chiral ligands for transfer hydrogenation of acetophenone[J].Organic & Biomolecular Chemistry,2003,1:358-366.

[2] Spitz C, Lohier J F O, Reboul V,etal. Catalytic generation of cesium acetylide by CsF:Synthesis of 1,3-benzothiazines from cyclic sulfenamides[J].Organic Letters,2009,11:2776-2779.

[3] Bae J H, Shin S H, Park C S,etal. Preparation of cysteinol derivatives by highly regioselective ring opening of nonactivated chiral aziridines by thiols[J].Tetrahedron,1999,55:10041-10046.

[4] Schwartz A, Madan P B, Mohacsi E,etal. Enantioselective synthesis of calcium channel blockers of the diltiazem group[J].The Journal of Organic Chemistry,1992,57:851-856.

[5] Bariwal J B, Upadhyay K D, Manvar A T,etal. 1,5-Benzothiazepine,a versatile pharmacophore:A review[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2008,43:2279-2290.

[6] Li G, Wei H X, Kim S H,etal. Transition metal-catalyzed regioselective and stereoselective aminochlorination of cinnamic esters[J].Organic Letters,1999,1:395-398.

[7] Harpaz Z, Siman P, Kumar K S A,etal. Protein synthesis assisted by native chemical ligation at leucine[J].ChemBioChem,2010,11:1232-1235.

[8] Cassani C, Bernardi L, Fini F,etal. Catalytic asymmetric Mannich reactions of sulfonylacetates[J].Angewandte Chemie International Edition,2009,48:5694-5697.

[9] Zhao Y, Wang G, Zhou S,etal. Diastereoselective formation of aziridines from diazocarbonyl compounds andN-(O-pivaloylated d-galactosyl)benzylideneamines and ring-opening reactions withp-toluenethiol[J].Organic & Biomolecular Chemistry,2014,12:3362-3365.

[10] Matthias M, Norbert D K, Matthias D. Selective synthesis ofcis- andtrans-2-(methyl/phenyl)-3-(trifluoromethyl)aziridines and their regio- and stereospecific ring opening[J].The Journal of Organic Chemistry,2014,79:5558-5568.

[11] Llaveria J, Beltrán, Sameera W M C,etal. Chemo-,regio-,and stereoselective silver-catalyzed aziridination of dienes:Scope,mechanistic studies,and ring-opening reactions[J].Journal of the American Chemical Society,2014,136:5342-5350.

[12] David C, Bischoff L, Meudal H,etal. Investigation of subsite preferences in aminopeptidase A (EC 3.4.11.7) led to the design of the first highly potent and selective inhibitors of this enzyme[J].Journal of Medicinal Chemistry,1999,42:5197-5211.

[13] Heredia-Moya J, Kirk K L. Synthesis ofβ-(S-methyl)thioaspartic acid and derivatives[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry,2008,16:5908-5913.

[14] Kantam M L, Mahendar K, Sreedhar B,etal. Synthesis ofα-sulfanyl-β-amino acid derivatives by using nanocrystalline magnesium oxide[J].Tetrahedron,2010,66:5042-5052.

[15] Cassani C, Bernardi L, Fini F,etal. Catalytic asymmetric Mannich reactions of sulfonylacetates[J].Angewandte Chemie International Edition,2009,48:5694-5697.

A New Synthetic Method ofα-Sulfo-β-amino Acid Esters

HU Xiao-yan1,2, HU Fang-zhi1,2, YUAN Wei-cheng1*, ZHANG Xiao-mei1*

(1. Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Chengdu 610041, China;2. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)

Five novelα-sulfo-β-enamioesters(3a～3e) were synthesized by oxidative coupling reaction ofβ-enamioesters andN-(thio)succinimide, using CuBr2as the catalyst. Then they were hydrosilylated to afford fiveα-sulfo-β-amino acid moieties(4a～4e). The structures were characterized by1H NMR. Under the optimized reaction conditions(3 0.1 mmol， HSiCl32.0 eq., DCE 1 mL， at room temperature for 12 h), the yield of 4a was 97%.

α-sulfo-β-amino acid derivative； hydrosilylation； synthesis

2015-04-20； 修訂日期： 2016-01-20

四川省青年科技基金資助項目

扈曉艷(1988-)，女，漢族，河南輝縣人，博士研究生，主要從事不對稱合成研究。 E-mail: huxiaoyan06@126.com

張曉梅，研究員， E-mail: xmzhang@cioc.ac.cn; 袁偉成，研究員， E-mail: yuanwc@cioc.ac.cn

R977.4; O621.3 文獻標志碼： A DOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.15164