新型2-取代氨基-3-氟-4-吡啶氟硼酸鉀鹽的合成

滕明剛, 趙春深, 段 煉, 柴慧芳*

(1. 貴陽中醫學院 藥學院， 貴州 貴陽 550002； 2. 貴州大學 藥學院， 貴州 貴陽 550025)

·快遞論文·

新型2-取代氨基-3-氟-4-吡啶氟硼酸鉀鹽的合成

滕明剛1, 趙春深2, 段 煉1, 柴慧芳1*

(1. 貴陽中醫學院 藥學院， 貴州 貴陽 550002； 2. 貴州大學 藥學院， 貴州 貴陽 550025)

以2,3-二氟-5-氯吡啶為原料，依次經取代和還原反應制得2-取代氨基-3-氟吡啶化合物(2a～2g)； 2a～2g與正丁基鋰及硼酸三異丙酯經有機鋰化法制得相應的硼酸化合物(3a～3g)； 3a～3g分別與氟化氫鉀經取代反應合成了7個新型的2-取代氨基-3-氟-4-吡啶氟硼酸鉀鹽，其結構經1H NMR,13C NMR, IR, ESI-MS和元素分析表征。

2,3-二氟-5-氯吡啶； 2-取代氨基-3-氟-4-吡啶氟硼酸鉀鹽； 合成

吡啶硼酸及其衍生物是一類重要的有機化合物中間體，也是近年來有機合成研究的熱點，主要應用于Suzuki偶聯反應合成含雜環結構的聯芳烴化合物,這類化合物是許多功能材料[1]、催化劑配體[2]以及精細化學品的重要組成單元[3]，尤其是在醫藥中間體中應用最廣。臨床上使用的許多具有含氟吡啶的結構單元的藥物，是藥物中的重磅炸彈。據報道[4]氟原子的引入不僅可增強藥物的生物通透性，還可阻斷藥物易代謝位點從而改變藥物代謝的途徑和代謝速度，并通過分子間氫鍵的作用,延長藥物在體內的作用時間，提高藥物的生物利用度。

吡啶硼酸屬于雜環類硼酸，與苯硼酸相比，其合成報道較少，而4-位吡啶硼酸合成的報道更是鮮見，主要是由于4-位的吡啶硼酸在合成過程中官能團耐酸堿性差，極性大，從水相中難以分離，對潮氣及溫度敏感，商品化試劑購買時存在易分解等缺點。這在很大程度上限制了4-位吡啶硼酸的應用，因此有必要研究并開發穩定的4-位吡啶硼酸或其衍生物。

Scheme 1

在文獻[3]總結及多次實驗的基礎上，本文設計了一種新的合成4-位吡啶硼酸的方法。以2,3-二氟-5-氯吡啶為原料，與不同仲胺經取代反應后，用鈀碳還原制得2-取代氨基-3-氟吡啶化合物(2a～2g)；再經有機鋰化法制得相應的硼酸化合物(3a～3g)； 3a～3g分別與氟化氫鉀經取代反應合成了7個新型的2-取代氨基-3-氟-4-吡啶氟硼酸鉀鹽(4a～4g, Scheme 1),其結構經1H NMR,13C NMR, IR, ESI-MS和元素分析表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-2A型熔點儀(溫度未校正)；Varian Inova-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Bruker Tensor 27型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；LCQ Advan-tage型液質聯用儀(ESI源)；Essentia LC-15C高效液相色譜儀。

THF用分子篩預干燥，金屬鈉干燥后蒸餾；其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

(1) 1a～1g的的合成(以1a為例)

在反應瓶中依次加入乙腈200 mL， 2,3-二氟-5-氯吡啶30.0 g(0.20 mol),嗎啉21.0 g(0.24 mol)和無水K2CO383.1 g(0.60 mol),攪拌下于室溫反應至終點(TLC跟蹤)。傾入300 mL水中(析出白色固體)，過濾，濾餅干燥得白色固體1a 39.6 g。

用類似方法合成白色固體1b～1e(反應溫度為60 ℃)和淡棕色油狀物1f和1g[反應溫度為50 ℃，反應至終點(TLC檢測)。冷卻，倒入水中，用二氯甲烷(3×150 mL)萃取,合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮得粗品；加入丙酮20 mL溶解，攪拌下加入鹽酸乙醇調至pH 3(有白色固體析出),冷卻，過濾，濾餅干燥得白色固體，用水溶解，加入稀氨水調至pH 9，用二氯甲烷(3×150 mL)萃取，合并萃取液，用無水Na2SO4干燥，濃縮得1f和1g]。

1a: 收率91%，純度99.4%(HPLC，下同), m.p.97～99 ℃；1H NMRδ： 3.46～3.51(m, 4H), 3.71～3.84(m, 4H), 7.26(dd,J=12.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.97(dd,J=2.4 Hz, 1.2 Hz, 1H)； ESI-MSm/z: 217.2{[M+H]+}。

1b: 收率82%，純度99.4%， m.p.89～91 ℃；1H NMRδ： 2.12～2.82(m, 4H), 3.98～4.21(m, 4H), 7.49(dd,J=12.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.08(dd,J=2.0 Hz, 0.8 Hz, 1H)； ESI-MSm/z: 201.0{[M+H]+}。

1c: 收率80%， m.p.101～103 ℃；1H NMRδ： 0.99～1.02(m, 3H), 1.37～1.44(m, 2H), 1.56～1.61(m, 1H), 1.75～1.82(m, 2H), 2.76～2.83(m, 2H), 3.76～3.81(m, 2H), 7.20(dd,J=12.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.91(dd,J=2.4 Hz, 1.2 Hz, 1H) ； ESI-MSm/z: 229.5{[M+H]+}。

1d: 收率90%， m.p.105～107 ℃；1H NMRδ： 1.49(s, 9H), 3.43～3.48(m, 4H), 3.54(m, 4H), 7.39～7.54(m, 4H), 8.01(dd,J=2.8 Hz, 1.2 Hz, 1H)； ESI-MSm/z: 316.1{[M+H]+}。

1e: 收率87%， m.p.92～94 ℃；1H NMRδ： 2.12(s, 3H), 2.30～2.36(m, 4H), 3.64～3.71(m, 4H), 7.31(dd,J=12.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.81(dd,J=2.4 Hz, 1.2 Hz, 1H)； ESI-MSm/z: 230.1{[M+H]+}。

1f: 收率72%；1H NMRδ： 3.48～3.68(m, 6H), 7.54(dd,J=12.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.13～8.14(dd,J=2.0 Hz, 1.2 Hz, 1H)； ESI-MSm/z: 175.0{[M+H]+}。

1g: 收率75%；1H NMRδ： 1.16～1.20(m, 6H), 3.45～3.51(m, 4H), 7.15(dd,J=11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.88(dd,J=2.0 Hz, 0.8 Hz, 1H)； ESI-MSm/z: 203.1{[M+H]+}。

(2) 2a～2g的合成(以2a為例)

在茄型瓶中加入甲醇350 mL，攪拌下依次加入1a 20.0 g(92.3 mmol),氨水5.0 g和5%Pd/C 2.0 g，抽真空，通入氫氣置換3次，于室溫反應8 h(TLC檢測)。用硅藻土過濾，濾液蒸干，加水300 mL，用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，合并萃取液，用無水Na2SO4干燥，濃縮得白色固體，用甲醇(50 mL)重結晶得白色菱形晶體2a 15.4 g。

用類似方法合成白色針狀晶體2b～2e和淡棕色油狀液體2f和2g。

2a： 收率92%，純度 99.0%, m.p.91～93 ℃；1H NMRδ： 3.44～3.46(m, 4H), 3.81～3.84(m, 4H), 6.75～6.79(m, 1H), 7.21～7.27(m, 1H), 8.00～8.02(m, 1H)； ESI-MSm/z: 183.2{[M+H]+}。

2b： 收率89%；1H NMRδ： 2.10～2.13(m, 4H), 3.98～4.02(m, 4H), 6.71～6.75(m, 1H), 7.50～7.55(m, 1H), 8.03 (dd,J=6.0 Hz, 0.8 Hz, 1H)； ESI-MSm/z: 167.3{[M+H]+}。

2c： 收率90%；1H NMRδ： 0.98～1.02 (m, 3H), 1.36～1.44(m, 2H), 1.55～1.56(m, 1H), 1.71～1.75(m, 2H), 2.76～2.83(m, 2H), 3.75～3.81(m, 2H), 6.77～6.80(m, 1H), 7.20～7.23 (m, 1H), 7.91～7.95 (m, 1H)； ESI-MSm/z: 195.6{[M+H]+}。

2d： 收率93%；1H NMRδ： 1.48(s, 9H), 3.42～3.45(m, 4H), 3.55～3.57(m, 4H), 6.76～6.80(m, 1H), 7.21～7.27(m, 1H), 7.99～8.01(m, 1H)； ESI-MSm/z: 180.9{[M-Boc]+}。

2e： 收率91%；1H NMRδ： 2.15(s, 3H), 2.30～2.35(m, 4H), 3.64～3.70(m, 4H), 6.74～6.79(m, 1H), 7.17～7.24(m, 1H), 7.91～8.0(m, 1H)； ESI-MSm/z: 197.2{[M+H]+}。

2f： 收率82%；1H NMRδ： 3.13(s, 6H), 6.57～6.63(m, 1H), 7.14～7.19(m, 1H), 7.74～7.78(m, 1H)； ESI-MSm/z: 141.0{[M+H]+}。

2g： 收率85%;1H NMRδ： 1.01～1.09(m, 6H), 3.65～3.71(m, 4H), 6.55～6.61(m, 1H), 7.15～7.19(m,1H), 7.75～7.80(m, 1H)； ESI-MSm/z: 169.1{[M+H]+}。

(3) 3a～3g 的合成(以3a為例)

將2a 9.7 g(53.1 mmol)溶于新蒸THF(250 mL)中，氮氣保護下，冷卻至-78 ℃，緩慢滴加2.5 mol·L-1正丁基鋰的正己烷(34 mL溶液),滴畢，于-78 ℃反應,TLC 檢測原料消耗完全后加入硼酸三異丙酯24.6 mL(106.2 mmol),于-78 ℃反應至終點(TLC檢測)。于-20 ℃滴加甲醇20 mL淬滅反應，攪拌10 min,經硅膠柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯)純化得白色粉末3a，直接進行下步反應。

用類似的方法合成白色粉末3b～3e和淡黃色透明澄清油狀物3f和3g。

(4) 4a～4g的合成(以4a為例)

在茄型瓶中加入水80 mL和甲醇80 mL，攪拌下依次加入3a 9.3 g(119.1 mmol)和氟化氫鉀15.1 g(52.8 mmol),于室溫反應過夜(TLC監測)。減壓蒸干溶劑得白色固體，用甲醇溶解,濾去不溶物，濾液減壓濃縮，殘余物用丙酮(4×200 mL)浸泡，過濾，合并濾液，濃縮至約15 mL，過濾，濾餅干燥得白色粉末4a 9.7 g。

用類似方法合成白色粉末4b～4g。

4a： 收率82%， m.p.115～117 ℃；1H NMR (D2O，下同)δ： 3.19～3.21(m, 4H), 3.76～3.79(m, 4H), 7.02～7.04(t,J=4.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.71(d,J=4.8 Hz, 1H)；13C NMRδ： 49.4, 67.6, 116.9(d,JC-F=6.1 Hz), 128.5(d,JC-F=18.3 Hz), 136.3(d,JC-F=240.9 Hz), 145.2, 148.0(d,JC-F=17.9 Hz); ESI-MSm/z： 249.1{[M-K]-}; Anal calcd for C9H10BN2OF4K: C 37.52, H 3.51, N 9.86； found C 37.59, H 3.40, N 9.75。

4b： 收率80%， m.p.109～111 ℃；1H NMRδ： 2.00～2.05(m, 4H), 3.88～3.92(m, 4H), 7.01(dd,J=5.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.68(d,J=4.8 Hz, 1H)；13C NMRδ： 27.4, 55.6, 115.8(d,JC-F=7.3 Hz), 129.0(d,JC-F=18.5 Hz), 136.1(d,JC-F=241.1 Hz), 145.4，147.0(d,JC-F=18.1 Hz); ESI-MSm/z： 233.2{[M-K]-}; Anal calcd for C9H10BN2F4K: C 39.80, H 3.71, N 10.33； found C 39.98, H 3.68, N 10.45。

4c： 收率84%， m.p.125～127 ℃；1H NMRδ： 0.80～0.82(m, 3H), 1.18～1.25(m, 2H), 1.39～1.42(m, 1H), 1.62～1.64(m, 2H), 2.53～2.59(m, 2H), 3.36～3.39(m, 2H), 7.09(t,J=4.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.89(d,J=4.4 Hz, 1H)；13C NMR δ： 19.6, 31.8, 35.4, 50.6, 113.9(d,JC-F=6.4 Hz), 126.1(d,JC-F=18.8 Hz), 135.9(d,JC-F=242.0 Hz), 145.1， 147.3(d,JC-F=17.2 Hz); ESI-MSm/z： 261.3{[M-K]-}; Anal calcd for C11H14B N2F4K: C 44.22, H 4.77, N 9.36； found C 44.50, H 4.46, N 9.25。

4d： 收率79%， m.p.116～118 ℃；1H NMRδ： 1.42(s, 9H), 3.04～3.08(m, 4H), 3.44～3.45(m, 4H), 7.02～7.04 (m, 1H), 7.92(d,J=4.8 Hz, 1H)；13C NMRδ： 30.2, 47.3, 53.1, 80.6, 115.9(d,JC-F=6.9 Hz), 127.9(d,JC-F=19.0 Hz), 136.9(d,JC-F=241.6 Hz), 145.7, 148.3(d,JC-F=18.8 Hz), 155.0; ESI-MSm/z： 348.2{[M-K]-}; Anal calcd for C14H19B N3O2F4K: C 43.41, H 4.96, N 10.89； found C 43.55, H 4.87, N 10.78。

4e： 收率79%， m.p.121～123 ℃；1H NMRδ： 1.42(s, 9H), 3.00～3.05(m, 4H), 3.46～3.55(m, 4H), 7.04～7.07 (m, 1H), 7.92(d,J=4.8 Hz, 1H)；13C NMRδ： 47.2, 49.8, 59.0, 115.7(d,JC-F=6.9 Hz), 126.1(d,JC-F=18.6 Hz), 136.0(d,JC-F=241.9 Hz), 145.8， 148.1(d,JC-F=17.6 Hz); ESI-MSm/z：262.3{[ M-K]-}; Anal calcd for C10H13BN3F4K: C 39.91, H 4.43, N 13.97； found C 39.88, H 4.40, N 13.77。

4f： 收率79%， m.p.96～98 ℃；1H NMRδ： 1.42(s, 9H), 3.11～3.17(m, 4H), 3.40～3.49(m, 4H), 7.01～7.08(m, 1H), 7.92(d,J=4.8 Hz, 1H)；13C NMRδ： 40.6, 115.1(d,JC-F=6.9 Hz), 124.9(d,JC-F=17.8 Hz), 137.0(d,JC-F=244.9 Hz), 144.7， 147.3(d,JC-F=17.8 Hz); ESI-MSm/z：207.0{[M-K]-}; Anal calcd for C7H8BN2F4K: C 34.19, H 3.31, N 11.46； found C 34.26, H 3.27, N 11.55。

4g： 收率79%， m.p.97～99 ℃；1H NMRδ： 1.42(s, 9H), 3.03～3.10(m, 4H), 3.50～3.57(m, 4H), 7.09～7.12(m, 1H), 7.92(d,J=4.8 Hz, 1H)；13C NMRδ： 13.3, 48.6, 113.9(d,JC-F=7.1 Hz), 127.1(d,JC-F=19.0 Hz), 137.2(d,JC-F=241.0 Hz), 144.9, 148.6(d,JC-F=18.4 Hz); ESI-MSm/z： 235.3{[M-K]-}; Anal calcd for C9H12BN2F4K: C 39.51, H 4.43, N 10.29； found C 39.59, H 4.50, N 10.31。

2 結果與討論

2.1 合成

3的合成為放熱反應，需要控制該反應在低溫條件下進行，可采用原位法操作，應緩慢加入正丁基鋰。

目前有關3的合成未見文獻報道。4-位吡啶硼酸類化合物合成方法主要有3種：方法一是Balaramd等[5]報道的丁基鋰法或LTMEDA法[6]：以4-溴吡啶或4-碘吡啶為原料，與丁基鋰反應制得吡啶鋰鹽，再與硼酸三異丙酯反應，經水解制得4-位吡啶硼酸類化合物。該方法較為通用，但原料昂貴且不易制備，后處理時產物難以從水相中分離。方法二是Avitia等[7]報道的鈀催化方法：先合成硼酸酯化合物，再用高碘酸鈉水解成相應的硼酸化合物。該方法操作較方法一簡單，避免了低溫操作，但在使用鈀催化劑時，會產生自身偶聯等副產物，目標產物的分離較為繁瑣，收率低，且成本高。方法三是Antonios-Mccrea等[8-9]報道的LDA合成法，該方法常用于碳氫化合物的去質子化，尤其是使鹵素鄰位的氫去質子化而發生鋰化反應。該方法有別于傳統合成法，且具有良好的選擇性。但后處理需用強酸水溶液處理，會導致硼酸分解，而且需要用大量的水來稀釋反應液，否則會出現凝膠狀液體，產品較難分離。

研究發現， 3在減壓蒸餾過程中會產生雜質，經多次重結晶仍無法將其純化，起初通過查閱文獻推測雜質可能為硼酸酐化合物(硼酸的三聚物),文獻報道硼酸結構在高溫易脫水形成環狀酸酐化合物[10]。但無論是在酸性、堿性還是室溫或0 ℃條件下，均會出現該雜質，1H NMR和MS確證該雜質為原料2，說明該硼酸類化合物3不穩定，很容易分解。

由于上述吡啶硼酸化合物分子中的兩個氮上共用電子對以及硼酸基中兩個羥基均能與水分子形成氫鍵，使之呈現高水溶性，給后處理帶來困難；同時考慮到其極容易分解，因此本研究在后處理過程中嘗試采用甲醇代替水，低溫淬滅反應后迅速柱層析的方法得到較高的收率(68%以上),再將其分別與頻哪醇[11]、新戊二醇[12]、二乙醇胺、N-甲基亞胺二乙酸[13]和氟化氫鉀[14]反應制備成相應的硼酸酯化合物和氟硼酸鉀鹽化合物。

研究發現該類硼酸酯化合物易分解，而硼酸化合物與氟化氫鉀反應得到的氟硼酸鉀鹽化合物很穩定。文獻[15]報道在制備氟硼酸鉀鹽時，可用1 mol·L-1氟化氫鉀水溶液淬滅反應即可直接制備成氟硼酸鉀鹽，雖縮短了合成路線，但該法收率低，一些雜質與氟硼酸鉀鹽處于同一極性段，用常規方法難以純化。

3 結論

以2,3-二氟-5-氯吡啶為起始原料，經氨化及氫解等5步反應合成了7個穩定的新型吡啶硼酸衍生物，總收率30%左右。該合成路線具有后處理簡便、經濟高效等優點，為該類化合物的合成提供了一定的指導意義。

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Synthesis of Novel Potassium(3-fluoro-2-amino substituted pyridin-4-yltrifluoroborates)

TENG Ming-gang1, ZHAO Chun-shen2, DUAN Lian1, CHAI Hui-fang1*

(1. Department of Pharmacy, Guiyang College of Traditional Chinese Medicine, Guiyang 550002, China;2. School of Pharmacy, Guizhou University, Guiyang 550025, China)

2-Substituted-amino-3-fluoropyridine compounds(2a～2g) were synthesized by substitution and reduction from 2,3-difluoro-5-chloropyridine. A series of pyridine boric acid compounds(3a～3g)were obtained by reaction of 2 withn-butyllithium and triisopropyl borate. Finally， seven novel potassium(3-fluoro-2-amino substituted pyridin-4-yltrifluoroborates) were synthesized by substitution of 3a～3g with potassium hydrogen fluoride， respectively． The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR, ESI-MS and elemental analysis.

5-chloro-2,3-difluoropyridine; potassium(3-fluoro-2-amino substitutedpyridin-4-yltrifluoroborate); synthesis

2014-03-10； 修訂日期： 2016-01-15

貴州省高層次人才科研條件特助經費項目(TZJF-2010年-055號)； 貴州省教育廳自然科學研究項目(黔教合KY字[2012]044號)； 貴州省社發攻關項目(黔科合SY字[2014]3054號)

滕明剛(1987-),男，苗族，湖南麻陽人，碩士研究生，主要從事藥物化學研究。 E-mail: Mick1294@126.com

柴慧芳，教授， Tel. 0851-5601553， E-mail: saieho@126.com

O626; O627.31

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.15146