重組人表皮生長因子貼補治療干性鼓膜穿孔91例

應黎鴻，吳巖印，孫國棟，丁　虹，閔密克，王燎原

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重組人表皮生長因子貼補治療干性鼓膜穿孔91例

應黎鴻，吳巖印，孫國棟，丁虹，閔密克，王燎原

［關鍵詞］重組表皮生長因子;鼓膜穿孔;貼補治療

［作者單位］310002杭州，南京軍區杭州療養院海勤療養區

基層部隊日常體能訓練強度大，鼓膜穿孔非常常見，治療不及時，容易感染，導致慢性中耳炎。重組人表皮生長因子(recombined human epidermic growth factor，rhEGF)可以促進上皮細胞增殖，加速組織修復。本研究觀察了rhEGF貼補治療對外傷性及慢性中耳炎遺留穿孔的修復作用。現報道如下。

1　資料與方法

1．1臨床資料91例患者中，男性57例，女性34例。年齡(38．52±7．2)歲。外傷性鼓膜穿孔50例，外傷性穿孔就診時間外傷后:24 h～15 d者32例，15～30 d者17例。3個月以上者1例。慢性中耳炎遺留鼓膜穿孔41例，均為單耳穿孔。均干耳半年以上，且經顳骨高分辨率CT檢查，鼓室、乳突無骨質破壞及膽脂瘤形成。咽鼓管功能試驗提示，咽鼓管功能良好。

1．2治療方法治療組中的外傷患者實施急診手術，慢性穿孔的患者常規檢查完成后擇期手術。于門診手術室內，患者取仰臥頭側位，患耳朝上，復合碘消毒耳廓及外耳道軟骨部。鋪單后顯微鏡下消毒外耳道骨部。先清理鼓膜殘端。外傷的患者如果有明顯的鼓膜殘緣翻卷，將其復位、鋪平。慢性穿孔的患者去除鼓膜邊緣的愈合帶。將明膠海綿修剪成與鼓膜大小相當的圓片，蘸以重組人表皮生長因子，貼補于穿孔處。外側填以碘仿紗片。術后囑患者預防上呼吸道感染，禁止擤鼻及耳內進水。術后第3～7天逐步取出碘仿紗片。貼補的明膠海綿無需處理。待其自行吸收脫落。半月后門診復查。經治療1個月后仍未愈合，再次予以上述貼補治療。經2次治療仍未愈合的，建議其他方法治療。

2　結果

所有91例患者中，經首次治療即愈合的53例，經第2次治療又愈合12例，患者總愈合率為71．4%(65/91)。其中，外傷性穿孔的愈合率為86．0%(43/50)，慢性中耳炎遺留穿孔的愈合率為53．7%(22/41)。2次治療未愈合的26例患者中，外傷性穿孔占7例(中央性/邊緣性:5/2)，慢性中耳炎遺留鼓膜穿孔占19例(中央性/邊緣性:5/14)。慢性中耳炎遺留邊緣性穿孔的14例患者，經2次治療，共觀察4個月，穿孔有所縮小，但均未愈合。

表1　rhEGF貼補治療干性鼓膜穿孔療效(例)

3　討論

完整鼓膜對于防止有害物質入侵中耳、維持中耳的生理功能有重要作用。雖然鼓膜上皮有較強的移行、生長能力，穿孔后有一定的自我修復能力，但有相當一部分患者不能自愈。可能的原因有:(1)穿孔太大，上皮增生無法橋接穿孔邊緣;(2)因感染等原因使上皮增殖中心或血液供應被大部分破壞，細胞增殖不能進行;(3)感染持續存在，釋放的毒素抑制生發中心細胞增殖，并阻礙了細胞的移行;(4)促進穿孔愈合的生長因子不足，或抑制穿孔愈合的細胞因子含量過高，生發中心細胞增殖失調控等各種原因導致的上皮細胞不能移行或移行異常［1］，導致穿孔不能愈合。為提高鼓膜愈合率，縮短愈合時間，有必要對穿孔的鼓膜進行干預治療。

rhEGF是通過表皮生長因子(EGF)基因片段在大腸桿菌表達系統充分表達獲得的可促進多類細胞生長的多肽類物質。EGF與其受體結合可激活調控或誘導細胞增殖的調節生長基因。rhEGF與其配體(EGFR)結合使配體胞內區發生磷酸化。EGFR家族之間形成同源二聚體或異源二聚體，隨后激活胞內酪氨酸激酶活性，通過Ras-MAPK、PI3K/AKT等信號傳導途徑，促進細胞的分裂增殖和胞間基質的合成，加速組織修復。在細胞周期的轉換中，EGF誘導和促進G0 和G1期細胞分裂，使分裂時間由72 h縮短到18 h。在創傷修復過程中，創傷部位的EGFR數目增加，但由于機體體液中天然EGF含量普遍較低，因而局部添加rhEGF，就可促進創面組織細胞增殖以及加快肉芽組織的生成，最終表現為創面愈合速度加快。有動物實驗表明，重組表皮生子因子可有效地促進外傷性鼓膜穿孔愈合，縮短愈合時間［2］。滴注rhEGF的鼓膜在創傷后2周時外層的鱗狀上皮已增生覆蓋創面，內層的扁平上皮增生，兩層上皮間無明顯結構組織;滴注生理鹽水的鼓膜2周時創面僅見少量鱗狀上皮及肉芽疤痕組織。

生長因子明膠海綿貼補可以針對穿孔不愈的前3個原因，促進鼓膜修復:(1)橋接穿孔兩側。(2)加快血管上皮的增生與修復，改善血液供應。(3)促進鼓膜上皮干細胞的增生、移行，修補缺損。本研究觀察了rhEGF對各種穿孔鼓膜的作用。以往有研究表明不同大小穿孔的愈合時間無明顯差別［3］，故本次研究分組依據是穿孔的位置，而不是大小。

王武慶等［4］的研究表明，整合素陽性干細胞在緊張部分布于鼓環和錘骨柄區域，在松弛部散在分布，在緊張部中央無陽性細胞。提示鼓膜上皮的干細胞位于鼓環及錘骨柄。體外培養鼓環上皮細胞倍增時間明顯短于緊張部中央上皮。本研究發現，邊緣性穿孔貼補治療效果差，是由于邊緣性穿孔損傷了鼓環的干細胞，導致鼓膜上皮干細胞減少，愈合能力降低。rhEGF雖然能促進上皮細胞的分裂移行，但對無增殖能力的細胞無效。在安全性方面，Kato等［5］證明在耳局部應用25 μg EGF，耳蝸的感覺和支持細胞沒有結構上的損害。

［參考文獻］

［1］王武慶，王正敏．鼓膜穿孔修復機制與干細胞研究［J］．國外醫學耳鼻咽喉科學分冊，2004，28(3):158-160．

［2］熊觀霞，雷文斌，李揚，等．人重組表皮生長因子促進鼓膜創傷愈合的動物實驗研究［J］．聽力學及言語疾病雜志，2006，14 (3):216-218．

［3］王武慶，王正敏，田潔．鼓膜外傷性穿孔自然修復的實驗研究［J］．中華耳鼻咽喉科雜志，2004，39，(10):602-605．

［4］王武慶，王正敏，田潔．鼓膜上皮干細胞的分布和培養［J］．中華耳鼻咽喉科雜志，2004，39(12):712-716．

［5］Kato M，Jackler RK．Repair of chronic tympanicmembrane perforations with fibroblast growth factor［J］．Otolaryngol Head Neck Surg，1996，115(8):538-547．

(本文編輯:王映紅)

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(收稿日期:2015－04－22)

［中圖分類號］R764．29

［文獻標識碼］B［DOI］10．3969/j．issn．1009－0754．2016．01．027