L—脯氨酰胺的合成新工藝

程喜偉　達偉強　郭秀榮　楊凱敏

摘 要：L-脯氨酰胺（L-Prolinamide），是合成多肽和手性藥物的一個重要中間體，也作為不對稱催化合成反應的手性配體，用于Robinson環化反應和Aldol反應等，同時也是一種保健品原料。L-脯氨酰胺是合成治療2型糖尿病維他列汀和抗癌藥Leuprolide Acetate的原料。近年來對其衍生物作為催化不對稱合成的手性配體報道較多，其反應條件溫和、不含金屬、低毒、原子經濟、類似酶催化等特點，成為近年來備受關注且發展迅速的一種不對稱合成方法，因此，L-脯氨酰胺的工業化合成研究開發具有重要的現實意義。

關鍵詞：L-脯氨酰胺； 合成； 制備

DOI：10.16640/j.cnki.37-1222/t.2016.09.053

1 關于L-脯氨酰胺的合成方法文獻多有報道，主要有以下兩條

（1）以L-脯氨酸為起始原料與氯化亞砜反應得中間體L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽，再通入氨氣或氨溶液得到L-脯氨酰胺。此方法近幾年報道較多，如US20050182262、US6271394、Indian Pat 2010CH00225、河北科技大學學報 V29（4）， 325-327 （2008） 等均介紹了這個方法，其反應方程式如圖1所示。

在上述反應中，L-脯氨酸首先生成甲酯鹽酸鹽，在氨作用下常壓或者高壓進行氨解50小時以上，得到目標產物（1）。在生產中要使用氯化亞砜，反應過程中釋放出大量氯化氫及二氧化硫氣體，吸收后的酸性溶液無法繼續使用，給環境帶來極大危害。酰胺化過程中要用大大過量的氨水，且反應時間很長，給后續的廢氣和廢水治理帶來了極大的困難。由于反應時間過長，導致整個反應過程中生成過多副產物，需要通過多次結晶，才能得到高純度的產品，工業化總收率不高。這是目前主要采用的工業化生產方法。

（2）將得到的L-脯胺酸甲酯的氨基進行保護，然后進行酰胺化，最后再水解或還原脫除保護基，得到目標產品（1），此方法也被工業化采用。如美國專利US2005182262、US20110092415、EP176005、Letters in Drug Design & Discovery V6（4）， 258-267 （2009）。如下反應方程式中，采用此方法得到的中間產物（4）可以進行純化，中間產物（5）的收率和純度均很高。但是，最后一步的脫保護基反應，則因反應條件的限制，使得最終產物的分離困難，收率較低。采用加氫還原的方法，生產成本相對過高，產品的純化和重結晶也導致總收率不高。

我們設計了首先脯氨酸和三光氣反應制的L-脯氨酸-N-羧基-環內酸酐然后氨解得到L-脯氨酰胺。利用這個方法周期短，反應后處理和結晶步驟少，提高了反應的總收率，降低了三廢排放，易于實現工業化生產。

反應方程式如圖3所示。

2 實驗部分

2.1 主要儀器與試劑

Bruker 400MHZ 核磁共振波譜儀；Hanon MP430全自動熔點儀； 申光WZZ-1全自動指示旋光儀等。

所用試劑均為市售工業品。

2.2 L-脯氨酰胺的制備

2.2.1 L-脯氨酸-N-羧基-環內酸酐的合成

在干燥的250ml三口瓶中，加入攪拌磁子、溫度計、氮氣保護裝置和恒壓滴液漏斗。15g L-脯氨酸加入到反應瓶中，再加入90ml 四氫呋喃，得到懸浮液。將此懸浮液冷卻至10℃，然后將13.5g三光氣在50ml四氫呋喃的溶液加入到恒壓滴液漏斗中，慢慢滴加入，40min加完。滴加過程中溫度始終保持在10～15℃。滴加完畢，溫度緩慢升至30～40℃，并繼續保持40min。直至反應液成為透明的溶液，將反應液冷卻至0～5℃。滴加入29g三乙胺，30min滴加完畢。反應物在0～5℃下繼續攪拌30min。氮氣保護下過濾，固體（三乙胺鹽酸鹽）用10ml干燥的四氫呋喃洗滌，得到L-脯氨酸-N-羧基-環內酸酐的四氫呋喃溶液。

2.2.2 L-脯氨酰胺的制備

將上步所得L-脯氨酸-N-羧基-環內酸酐的四氫呋喃溶液降溫至-15℃，保持-15 ～ -10℃緩慢通入氨氣3.5g，完畢后20～25℃下攪拌30分鐘，HPLC中控表明反應完全。減壓除去溶劑得粗品，向粗品種加入75ml乙酸乙酯攪拌回流0.5小時，得到微黃色透明溶液。緩慢降溫到-5℃，抽濾，濾餅50℃真空干燥4小時，得白色固體L-脯氨酰胺13.9g，收率為93.6%。mp 97～98.5℃，純度99.3%（HPLC面積歸一法，色譜柱Si-C18柱（4.6mm×250mm，5μm）），光學純度99.94%（色譜柱大賽璐AY-H柱（4.6mm×250mm，5μm））。

= -106°

（C=2 ，C2H5OH）。

1H NMR（CDCl3）：δ1.72（m，2H，C4-H2），1.93（m，1H，C3-H），2.13（m，1H， C3-H），2.22（s，1H，N1-H），2.95（m，1H，C5-H），3.01（m，1H，C5-H），3.72（m，1H，C2-H）， 6.11 （br s，1H，N-H），7.43（br s，1H，N-H）。

2.3 結果與討論

我們采用首先合成環內酸酐然后氨解的路線制備L-脯氨酰胺，避免了使用氯化亞砜和加壓氨解的傳統工藝，縮短了反應反應時間，減少了三廢排放，對設備要求低，操作簡單適合工業化生產。

參考文獻：

[1]河北科技大學學報V29（4），325-327（2008）.